Preview

Онкоурология

Расширенный поиск
Том 11, № 3 (2015)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-3

ЛЕКЦИИ

16-23 668
Аннотация

Рак предстательной железы (РПЖ), как и большинство онкологических патологий, относится к мультифакториальным заболеваниям, возникающим в результате взаимодействия средовых факторов и индивидуальных особенностей генотипа. Статья посвящена обзору литературы по наследственной предрасположенности к РПЖ, обусловленной как редко встречающимися мутациями генов с высокой пенетрантностью, так и наследуемыми полиморфными вариантами генов с низкой пенетрантностью. Рассмотрены клинические аспекты наличия наследственной предрасположенности к РПЖ, в частности необходимость скрининга мужчин на предмет наличия у них обоих типов наследственных нарушений для оценки риска развития данной онкопатологии.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

24-33 624
Аннотация

Цель исследования – оценка роли паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, которым планируется проведение таргетного антиангиогенного лечения.

Материалы и методы. В исследование включены данные 83 больных диссеминированным почечно-клеточным раком Т1 – Т4N0 / +M1, которые получили не менее 2 курсов анти-VEGF / VEGFR-терапии с 2009 по 2011 г. До начала лечения паллиативная нефрэктомия выполнена 48 (57,8 %) пациентам, в 35 (42,2 %) случаях первичную опухоль не удаляли. До начала таргетной терапии во всех случаях подтвержден диагноз светлоклеточного почечно-клеточного рака (с саркоматоидным компонентом – 7; 8,4 %). Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 21 (12–36) мес.

Результаты. Медиана беспрогрессивной (БПВ) и общей выживаемости (ОВ) всех 83 больных на фоне 1-й линии антиангиогенной терапии составила 6,8 (5,3–8,5) и 23,4 (13,8–32,9) мес соответственно. Неудаленная пораженная почка у больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию, – независимый фактор неблагоприятного прогноза БПВ (медиана 3,9 мес против 8,9 мес соответственно; отношения рисков (ОР) 2,4; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,2–4,7) и ОВ (медиана 12,5 мес против 29,1 мес соответственно; ОР 2,8; 95 % ДИ 1,3–6,3).

Выводы. Паллиативная нефрэктомия у отобранных больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию, увеличивает БПВ и ОВ.

34-39 520
Аннотация

статье представлены результаты изучения уровней маркеров острого повреждения почек (ОПП) в моче 46 больных раком почки (РП), забранной при помощи раздельной катетеризации мочеточников до этапа лапароскопической резекции почки, выполненной по элективным показаниям в условиях тепловой ишемии, и через сутки после оперативного лечения. Исследование уровней цистатина С, NGAL, L-FABP и интерлейкина 18 проводили методом иммуноферментного анализа. Установлено, что по исходному уровню цистатина С и L-FABP в моче возможно прогнозировать у больных РП риск развития ОПП в раннем послеоперационном периоде, возникающего вследствие тепловой ишемии (продолжительностью 15–20 мин) при резекции почки. Предложен подход к выбору тактики хирургического лечения больных РП, основанный на включении в схему предоперационного обследования оценки исходного уровня цистатина С и L-FABP в моче. Также предложена схема обследования больных РП на предмет риска развития осложнений и степени ОПП в раннем послеоперационном периоде.

40-45 631
Аннотация

Почечно-клеточный рак (ПКР) представляет собой наиболее часто встречающуюся первичную опухоль почечной паренхимы. Одной из его важных анатомических характеристик, влияющих на выживаемость пациентов с ПКР, является вовлечение в процесс венозной системы. Опухолевый тромбоз нижней полой вены (НПВ) встречается в 4–10 % случаев. На данный момент единственным видом лечения, увеличивающим продолжительность жизни таких пациентов, остается операция нефрэктомии с тромб эктомией. Важный критерий, определяющий риск отрыва тромба во время операции, – это его структура. Известно, что неплотные «рыхлые» по структуре опухолевые тромбы больше склонны к фрагментации при их извлечении во время операции, что может привести к осложнениям в виде тромбэмболии легочной артерии. Поэтому дооперационное выявление структуры опухолевого тромба в НПВ при раке почки является важной задачей лучевой диагностики, направленной на снижение осложнений во время хирургического вмешательства.

46-49 741
Аннотация

Паранеопластический синдром не является частым спутником уротелиальных опухолей. В литературе описано несколько десятков клинических наблюдений, когда уротелиальный рак становился причиной выраженных неспецифических системных реакций, ассоциированных с наличием опухоли. Во всех случаях речь шла об опухолях мочевого пузыря. В представленном клиническом наблюдении описаны паранеопластические проявления при низкодифференцированной уротелиальной карциноме почки. Продемонстрированы сложности дифференциальной диагностики и дана ретроспективная оценка диагностической и лечебной тактики.

50-54 498
Аннотация

Проведение сосудистых реконструкций в онкологической практике повышает качество и продолжительность жизни больных. Поражение нижней полой вены (НПВ) опухолевым процессом и полное удаление сегмента с последующей реконструкцией с заменой удаленного участка НПВ аутологичными, аллогенными и ксеногенными трансплантатами. Цель замещения – восстановление адекватного венозного дренажа в случаях развития острой окклюзии НПВ во время оперативного вмешательства. Представлен случай успешного лечения больной, 61 года, со случайно обнаруженной опухолью правой почки больших размеров, с установленными во время операции признаками инвазии НПВ. Выполнена радикальная операция с резекцией фрагмента НПВ и его замещением тубуляризированным ксеноперикардиальным транплантатом без реконструкции устья левой почечной вены. Послеоперационный период без осложнений. Больная выписана в удовлетворительном состоянии, назначена таргетная терапия. Через 6 мес наблюдения признаков прогрессирования опухолевого процесса не определяется, нет нарушения проходимости НПВ.

55-61 560
Аннотация

Введение. В мировой литературе крайне редко описывается опыт применения комплексного лечения, т. е. системной терапии с паллиативным хирургическим вмешательством, в лечении метастатического рака почки. Цель исследования – оценить эффективность применения комплексного лечения паллиативной циторедуктивной операции с таргетной терапией, а также определить оптимальные показания для проведения комплексного лечения.

Материалы и методы. В ретроспективном исследовании проанализированы данные о 47 пациентах с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), которым проводили системную (таргетную) терапию в сочетании или после проведения неполной циторедукции (нЦР). Доля мужчин составила 72,3 %, женщин – 27,7 %, соотношение 2,6:1. Всем пациентам (100 %) было проведено хирургическое лечение по поводу первичной опухоли в виде нефрэктомии или резекции почки. Медиана безрецидивного периода в группе пациентов, подвергшихся в различные сроки радикальному хирургическому лечению, составила 25,3 (0–187) мес; средний срок наблюдения в исследовании – 33,2 (27,4–39,0) мес. Из гистологических характеристик первичной опухоли изучалась степень дифференцировки по Фурману. Перед началом лечения мПКР проводили оценку групп прогноза по шкале MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), распределение по группам хорошего, промежуточного и плохого прогноза: 9 (19,1 %), 28 (59,6 %), 10 (21,3 %) больных соответственно. Общесоматический статуса оценивали отдельно: 0 по шкале ECOG – 10 (21,3 %), 1–24 (51,1 %) и 2–13 (27,6 %) больных. По локализации метастазов: легкие – 29 больных, кости – 18, надпочечники – 11, рецидив в ложе удаленной почки – 10, печень – 10 пациентов. Мультиорганное поражение выявлено у 22 (46,8 %) больных. У 18 (40,0 %) пациентов количество метастазов превысило 5 в 1 органе, у 15 (33,3 %) выявлен единичный очаг в 1 органе. Изучена возможность применения нЦР в качестве отдельной линии лечения. Проведен сравнительный анализ между 2 группами пациентов с мПКР: 1-я группа (n = 20), в которой пациентам выполнена нЦР, и 2-я группа (n = 27), в которой больные получали системную терапию (12 – иммунотерапию, 8 – сорафениб, 7 – сунитиниб). Контрольными точками были оценка общей выживаемости (ОВ), оптимальных показаний для применения нЦР у пациентов с мПКР, времени до прогрессирования (ВДП) в 1-й и 2-й линиях системного лечения.

Результаты. Медиана ОВ была выше в 1-й группе пациентов: 46 мес против 31 мес (р = 0,09). ВДП было сопоставимым: 9 и 6 мес соответственно. При сравнении системного лечения в 1-й линии (р = 0,0174) медиана ВДП в группе таргетной терапии (сорафениб и сунитиниб) была вдвое выше (13 и 17 мес соответственно), чем при терапии цитокинами (6 мес). ВДП во 2-й линии составила 10 мес. Медиана ОВ для иммунотерапии, сорафениба и сунитиниба не продемонстрировала различий и составила 34,2; 36,5 и 39,2 мес соответственно (р = 0,8).

Выводы. Проведенное исследование свидетельствует об эффективности применения комплексного подхода в лечении мПКР. Неполная циторедукция может использоваться как отдельный метод лечения у определенной группы пациентов. Однако увеличение показателей выживаемости в исследуемой группе больных возможно только при обязательном использовании в схеме лечения таргетных препаратов как в 1-й, так и во 2-й линии. Несмотря на метастатический характер ПКР, в алгоритме лечения этих больных должна быть проведена оценка возможности использования паллиативного циторедуктивного лечения, так как с его использованием можно получить медиану ВДП до 9 мес. Тем не менее показатели выживаемости более 30 мес возможно получить только в комбинации с системным лечением.

РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

62-70 522
Аннотация

Проведено проспективное исследование по оценке прогностического значения мутационного статуса гена FGFR3 у пациентов с раком мочевого пузыря без мышечной инвазии. В исследование включено 265 пациентов, у 168 (63,4 %) обнаружены мутации гена FGFR3. Установлено, что частота мутаций гена FGFR3 была статистически значимо выше в высокодифференцированных опухолях (р = 0,00004). При медиане наблюдения 34 мес не выявлено статистически значимого показателя относительного риска прогрессирования рака мочевого пузыря без мышечной инвазии при наличии мутации гена FGFR3 по сравнению с ее отсутствием (0,50; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,17–1,49; p = 0,21). При анализе прогностического значения мутационной изменчивости гена FGFR3 в различных подгруппах было обнаружено, что у пациентов с опухолями T1 high grade (n = 41) мутации гена FGFR3 были связаны со статистически значимо лучшим прогнозом: 3-летняя выживаемость до прогрессирования при наличии мутации (n = 17) составила 100 % по сравнению с 71,2 % (95 % ДИ 42,8–99,6 %) при отсутствии мутации (n = 24). При остальных категориях опухолей (Ta, T1 low grade) статистически значимых различий в выживаемости до прогрессирования в зависимости от мутационного статуса FGFR3 не выявлено.

71-78 1169
Аннотация

Цель исследования – сравнение частоты интраоперационных и послеоперационных осложнений при выполнении радикальной цистэктомии (РЦЭ) – лапароскопической (ЛЦЭ), видеоассистированной (ВАЦЭ) и открытой (ОЦЭ) – у больных раком мочевого пузыря (РМП).

Материалы и методы. Нами проведен проспективный анализ результатов лечения 51 больного с мышечно-инвазивным и местно-распространенным РМП, которым была выполнена РЦЭ в период с февраля 2012 по март 2014 г. в отделении онкоурологии НИИ
онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург). Открытая операция выполнена 21 пациенту, такому же числу – лапароскопическое вмешательство и еще 9 больным – ВАЦЭ. Средний возраст пациентов составил 64 (38–81) года и был сопоставим во всех группах, так же как и патологическая стадия. Проведен анализ продолжительности операции, частоты интраоперационных и послеоперационных (в течение 30- и 90-дневного периода) осложнений, частоты повторных поступлений, длительности нахождения в стационаре – общей и в отделении реанимации.

Результаты. Длительность операции при ЛЦЭ и ВАЦЭ была больше, чем при ОЦЭ (соответственно 398, 468 и 243 мин). Не отмечено достоверной корелляции между видом вмешательства и частотой интраоперационных осложнений, которые развивались в 14,3; 11,1 и 4,7 % соответственно в группах ОЦЭ, ВАЦЭ и ЛЦЭ. Частота тяжелых осложнений (3 и более степени по Clavien) не различалась во всех группах, однако частота осложнений I–II степени была в 4 раза выше в группе ОЦЭ по сравнению с ЛЦЭ (19 и 4,7 %). Общий койко-день был ниже после лапароскопических операций (27,8; 32,6 и 22,6 дня после ОЦЭ, ВАЦЭ и ЛЦЭ), однако длительность нахождения в отделении реанимации достоверно не различалась и колебалась от 2,1 при ЛЦЭ до 5,1 дня при ОЦЭ. Зарегистрировано по 1 случаю периоперационной летальности в каждой группе, в целом показатель составил 5,8 %. Гемотрансфузия потребовалась у 19,6 % больных, и частота ее проведения была выше при ОЦЭ (33,3 %) по сравнению с ЛЦЭ (4,7 %). Средний объем интраоперационной кровопотери был ниже при ЛЦЭ (285 мл) по сравнению с ВАЦЭ (468 мл) и ОЦЭ (577 мл). Частота осложнений составила 19 (37,2 %) случаев в первые 30 дней после операции и 29 (56,8 %) в 90-дневный период. Наибольшие различия в группах отмечены в частоте гастроинтестинальных осложнений (прежде всего это касалось динамической кишечной непроходимости) со значительно меньшим процентом после ЛЦЭ (14,2 %) по сравнению с ОЦЭ (47,6 %) и ВАЦЭ (55 %).

Выводы. По полученным данным сделано заключение: ЛЦЭ является безопасным радикальным методом лечения РМП, ассоциированным с меньшей кровопотерей, меньшей частотой ранних послеоперационных осложнений (в том числе динамической кишечной непроходимости), приводящим к уменьшению сроков госпитализации.

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

79-86 928
Аннотация

Цель исследования – изучить возможности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ / КТ) с 11С-холином в ранней диагностике прогрессирования рака предстательной железы (РПЖ) у больных после радикального лечения. Определить наличие корреляции между уровнем простатспецифического антигена (ПСА) и частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ / КТ с 11С-холином.

Материалы и методы. Проанализированы результаты 85 ПЭТ / КТ- исследований с 11С-холином у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после различных видов лечения: радикальной простатэктомии (n = 64) и лучевой терапии (n = 21). В зависимости от уровня ПСА пациенты были разделены на 3 группы: < 2,0 нг / мл, 2,0–9,0 нг / мл и > 9,0 нг / мл. Среднее значение ПСА на момент исследования составляло 3,51 ± 3,87 (0,22–17,80) нг / мл.

Результаты. По результатам ПЭТ / КТ рецидив РПЖ был диагностирован в 39 % (33 / 85) случаев. Средний уровень ПСА у ПЭТ-положительных больных составил 5,78 ± 4,95 (0,22–17,80) нг / мл и был значимо выше, чем у ПЭТ-отрицательных: 1,43 ± 1,08 (0,28–4,57) нг / мл. Выявлена прямая корреляция между частотой диагностики рецидива РПЖ по данным ПЭТ / КТ и уровнем ПСА: у больных с уровнем ПСА < 2 нг / мл ПЭТ-положительные результаты получены в 22 % (9 / 40), при ПСА 2–9 нг / мл – в 45 % (17 / 38) и при ПСА >
9 нг / мл – в 100 % (7 / 7) случаев. Локальный и сочетанный рецидивы диагностированы с одинаковой частотой. Местный рецидив выявлен в 42 % (14 / 33) случаях, локальный рецидив в сочетании с отдаленными метастазами – в 39 % (13 / 33), только отдаленные метастазы – в 19 % (6 / 33) случаев. В группе ПЭТ-отрицательных больных 26 % (12 / 47) исследований проводили на фоне гормонотерапии (ГТ) в короткие сроки (в течение 7 дней) после введения лекарственных препаратов, которые в дальнейшем были расценены как ложноотрицательные. Получение ПЭТ-отрицательных результатов у данных больных, вероятнее всего, свидетельствовало о снижении метаболической активности процесса на фоне проводимой ГТ, что не позволяло определить локализацию рецидивного процесса.

Выводы. 1) Результаты ПЭТ / КТ подтвердили рецидив заболевания, позволили определить его локализацию и распространенность у 39 % пациентов, что имело принципиальное значение для последующего лечения. 2) Выявлена прямая сильная корреляция между частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ / КТ с 11С-холином и уровнем ПСА (r = 0,9; р < 0,001). 3) Выполнение ПЭТ / КТ в короткие сроки после введения гормональных препаратов не позволяет определить локализацию рецидива РПЖ.

87-91 558
Аннотация

Цель исследования – оценить клиническое и прогностическое значение эпицистостомии при лучевом и комбинированном лечении больных раком предстательной железы (РПЖ).

Материалы и методы. В исследование были включены данные 185 больных РПЖ с эпицистостомой (ЭЦС). Всем пациентам в качестве метода лечения в дальнейшем проводилась гормональная или гормонолучевая терапия. Оценена зависимость частоты установки ЭЦС с учетом исходных характеристик опухоли. Изучено влияние ЭЦС на выживаемость больных РПЖ после гормональной или гормонолучевой терапии в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Результаты. Установлено, что частота наложения ЭЦС у больных РПЖ достоверно возрастает по мере увеличения объема предстательной железы, а степень распространения и дифференцировка опухоли не оказывают достоверного влияния на частоту ЭЦС. Выявлена зависимость между закрытием ЭЦС и увеличением общей выживаемости у больных генерализованным РПЖ. Влияния на общую выживаемость после гормонального и гормонолучевого лечения пациентов с локализованными и местно-распространенными формами РПЖ не выявлено.

92-95 2221
Аннотация

Высокая заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) и весьма широкое использование гормональной терапии для его лечения в качестве самостоятельного метода при распространенных формах (Т3–Т4, N1, M1), рецидивах и прогрессировании заболевания после локальных методов лечения (радикальная простатэктомия, лучевая терапия), а также в комбинированном лечении в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии определяют значимость достаточного набора гормональных препаратов в арсенале онкоуролога. В ряду агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) достаточно давно известен Бусерелин, который производится в России и клиническая эффективность которого не уступает импортным аналогам. Представлены результаты исследования эффективности и безопасности лечения Бусерелином-депо 20 пациентов с морфологически верифицированным РПЖ в возрасте от 53 до 87 лет, продолжительность исследования составила 3 мес. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений простат-специфического антигена (ПСА) с 81,2 до 27,8 нг / мл через 2 мес и до 23,0 нг / мл через 3 мес. В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений с исходных 168 до 21 нг / дл через 1 мес и до 19,8 нг / дл через 3 мес лечения. Все больные перенесли лечение препаратом Бусерелин-депо без клинически значимых побочных реакций. Наиболее частыми жалобами были повышенная потливость и приливы, характерные для всех препаратов группы агонистов ЛГРГ, выраженные не более чем при лечении другими препаратами этой группы.

Выводы. Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг является высокоэффективным отечественным препаратом для лечения гормонозависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение содержания тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня при отсутствии серьезных побочных эффектов. Полученные результаты не отличаются от аналогичных показателей при применении импортных аналогов ЛГРГ.

262
Аннотация
Радикальная простатэктомия (РП) является “золотым стандартом” лечения  пациентов с клинически локализованным раком простаты и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Радикальная позадилонная простатэктомия (РПП) до недавнего времени являлась самым распространенным методом радикального лечения рака предстательной железы. За последние десятилетие отмечается прогрессивное развитие минимально инвазивных технологий оперативного лечения рака простаты. В данной статье мы приводим обзор литературы существующих методов оперативного лечения рака простаты, сравнение их функциональных и онкологических результатов

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

96-100 496
Аннотация

Представлен клинический случай, демонстрирующий длительный контроль распространенного светлоклеточного почечно-клеточного рака с метастазами в головной мозг, легкие, печень, кости при применении пазопаниба. Показано, что эффект сохраняется в течение 4 лет; наблюдается полный ответ в отношении метастазов в головной мозг при стабилизации экстракраниального метастатического процесса. Как показывает обзор литературы, наше наблюдение является первым опубликованным описанием случая полного ответа со стороны метастазов в головной мозг при применении пазопаниба.

101-107 197
Аннотация

Международное открытое исследование расширенного доступа предусматривало лечение сунитинибом пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) в период с 2005 по 2011 г. в рамках программы благотворительно-исследовательского применения. В данном ретроспективном анализе оценены исходы терапии у пациентов из стран Центральной и Восточной Европы (ЦВЕ), участвующих в международном открытом исследовании расширенного доступа. Сунитиниб (начальная доза 50 мг 1 раз в день перорально, со снижением дозы в случае развития токсичности) назначался в виде повторных 6-недельных циклов (4 нед лечения и 2 нед перерыв) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Оценку опухолевых очагов выполняли на основании критериев RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) в соответствии с местными стандартами лечения. В общей сложности 401 пациент стран ЦВЕ получил лечение сунитинибом (медиана длительности лечения 9,6 мес), из которых у 378 оценивали ответ опухоли на терапию. Наиболее частыми нежелательными явлениями III степени тяжести и выше были утомляемость (7,5 %), артериальная гипертензия (7,0 %), тромбоцитопения (6,5 %), диарея (4,2 %), тошнота (3,7 %), ладонно-подошвенный синдром (3,7 %) и нейтропения (3,0 %). Медиана общей выживаемости составила 30,7 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 23,3– … мес). Общая выживаемость, как правило, была выше у пациентов без предшествующей терапии цитокинами по сравнению с пациентами, получавшими цитокины в первой линии (медиана 60,8 мес против 27,5 мес; p = 0,1324). Среди пациентов, у которых оценивали ответ опухоли на терапию, 4,0 % достигли полного и 14,6 % частичного ответа (частота объективного ответа 18,5 % (95 % ДИ 14,7–22,8)). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,6 мес (95 % ДИ 10,3–12,8). В условиях релаьной клинической практики Сунитиниб продемонстрировал эффективность и безопасность у больных мПКР в странах ЦВЕ. В рамках программы расширенного доступа регистрировалась более низкая частота ответа опухоли на терапию, однако результаты выживаемости были сопоставимы с данными показателями, полученными для сунитиниба в клиническом исследовании III фазы при мПКР.

ОБЗОР

108-116 570
Аннотация

В статье приведен обзор современных возможностей цитостатической химиотерапии у больных метастатическим раком предстательной железы. Представлены данные исследований по раннему назначению доцетаксела у больных с гормонально чувствительными опухолями, проанализированы подходы к последовательной терапии доцетакселом, кабазитакселом и антиандрогенными препаратами (абиратерон, энзалутамид) у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы. На основании оценки прогностической роли различных клинических и биологических факторов представлен алгоритм выбора терапии 1-й и 2-й линии у пациентов с кастрационной резистентностью.

ЮБИЛЕЙ



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9776 (Print)
ISSN 1996-1812 (Online)