Прогностическое значение PD-L1-статуса опухоли у больных метастатическим раком предстательной железы

Введение. Одним из потенциальных биомаркеров для больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (РПЖ) может быть определение экспрессии лиганда белка программируемой клеточной гибели (PD-L1) в опухоли, ассо­циированной с неблагоприятными результатами лечения и снижением выживаемости больных раком поджелудочной железы, легкого и другими злокачественными новообразованиями.

Цель исследования — оценка прогностической значимости положительного статуса PD-L1(+) опухоли на время до развития кастрационной резистентности (КРРПЖ) у больных метастатическим РПЖ, получающих гормональную андрогендепривационную терапию в 1-й линии системного противоопухолевого лечения.

Материалы и методы. В проспективный анализ были включены данные 35пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, которым проводилась андрогендепривационная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона и которые находились под наблюдением в НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина. Всем пациентам было проведено определение экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках с применением метода иммуногистохимического исследования срезов парафиновых блоков, полученных под контролем патоморфолога с использованием моноклонального антитела Anti-PD-L1 antibody (28-8) (ab 205921) на иммуностейнере Ventana BenchMark GX. Опухолевый материал был получен до начала андрогендепривационной терапии у пациентов. За статус PD-L1(+) принимали уровень экспрессии PD-L1 >1 % в опухолевых клетках.

Результаты. Медиана наблюдения составила 32,8 мес. Статус PD-L1(+) опухоли подтвержден в 10 (28,6 %) случаях. Медиана времени до КРРПЖ была достоверно ниже в группе PD-L1(+), чем в группе PD-L1(—) (21,44 мес против 49,12 мес; р = 0,006). Многофакторный анализ Кокса подтвердил PD-L1(+) как независимый фактор прогноза, ассоциированный со снижением времени до КРРПЖ (отношение рисков 5,95, 95 % доверительный интервал 1,97—17,99; р = 0,002), в том числе в подгруппе больных с незначительной распространенностью метастатического поражения (отношение рисков 7,33, 95 % доверительный интервал 1,81—29,60; р = 0,005).

Обсуждение. Взаимодействие рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1/PD-L2 является ключевым механизмом в «ускользании» опухоли от иммунологического противоопухолевого надзора. Приведены различные механизмы активации экспрессии PD-L1, а также ее связь с агрессивным фенотипом при неметастатическом РПЖ. Высокая частота положительного статуса PD-L1 обнаружена при редких неблагоприятных гистологических формах РПЖ и висцеральных метастазах.

Заключение. Результаты исследования показали, что положительный статус PD-L1 опухоли является независимым фактором неблагоприятного прогноза для больных метастатическим гормоночувствительным РПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития КРРПЖ, в том числе при минимальной распространенности метастатического поражения.

1. Заридзе Д.Г., Каприн А.Д., Стилиди И.С. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России. Вопросы онкологии 2018;64(5):578—91.

2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018:68(6):394—424. DOI: 10.3322/caac.21492. PMID: 30207593.

3. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Каприн А.Д. Аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона в терапии больных раком предстательной железы. Медицинский совет 2018;19:96-100. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-19-96-100.

4. Vale C.L., Burdett S., Rydzewska L.H. et al. Addition of docetaxel or bisphospho- nates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol 2016;17(2):243—56. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00489-1. PMID: 26868352.

5. Rydzewska L.H.M., Burdett S., Vale C.L. et al. Adding abiraterone to androgen de¬privation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2017;84:88-101. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.07.003. PMID: 29573942.

6. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Матвеев В.Б. Обзор материалов конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2017 г. Онкоурология 2017;13(4):133—40. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-4-133-140.

7. Feyerabend S., Saad F., Li T. et al. Survival benefit, disease progression and quality-of- life outcomes of abiraterone acetate plus prednisone versus docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a network meta-analysis. Eur J Cancer 2018;103:78-87. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.08.010. PMID: 30218976.

8. Zhuan-Sun Y., Huang F., Feng M. et al. Prognostic value of PD-L1 overexpression for pancreatic cancer: evidence from a me- 19. ta-analysis. Onco Targets Ther 2017;10:5005-12. DOI: 10.2147/OTT.S146383. PMID: 29081663.

9. Zhang M., Wang D., Sun Q. et al. Prognostic significance of PD-L1 expression and 18F-FDG PET/CT in surgical pul- 20. monary squamous cell carcinoma. Oncotarget 2017;8(31):51630—40. DOI: 10.18632/oncotarget.18257. PMID: 28881674.

10. Li J., Wang P., Xu Y. Prognostic value of programmed cell death ligand 1 expression in patients with head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. 21. PLoS One 2017;12(6):e0179536. DOI: 10.1371/journal.pone.0179536. PMID: 28604812.

11. Zhang M., Dong Y., Liu H. et al. The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer: a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients. Sci Rep 2016;6:37933. 22. DOI: 10.1038/screp37933. PMID: 27892511.

12. Suer E., Hamidi N., Akpinar C. et al. The effect of time to castration resistance on overall survival and success of docetaxel treatment in castration resistant prostate 23. cancer patients. Urol J 2019. DOI: 10.22037/uj.y0i0.4497. PMID: 30636274.

13. Cornford P., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of relapsing, 24. metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2017;71(4):630—42. DOI: 10.1016/j.euuro.2016.08.002. PMID: 27591931.

14. Topalian S.L., Drake C.G., Pardoll D.M. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) path¬way to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24(2):207—12. 25. DOI: 10.1016/j.coi.2011.12.009. PMID: 22236695.

15. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252—64. DOI: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870.

16. Martin A.M., Nirschl T.R., Nirschl C.J. 26. et al. Paucity of PD-L1 expression in prostate cancer: innate and adaptive immune resistance. Prostate Cancer Prostatic Dis 2015;18(4):325—32. DOI: 10.1038/pcan.2015.39. PMID: 26260996.

17. Wise H.M., Hermida M.A., Leslie N.R. 27. Prostate cancer, PI3K, PTEN and prognosis. Clin Sci (Lond) 2017;131(3):197—210. DOI: 10.1042/CS20160026. PMID: 28057891.

18. Thoma C. Prostate cancer: PD-L1 expression is common and indicates poor prognosis. Nat Rev Urol 2016;13(1):5. DOI: 10.1038/nrurol.2015.287. PMID: 26620611.

19. Gevensleben H., Dietrich D., Golletz C. et al. The immune checkpoint regulator PD-L1 is highly expressed in aggressive primary prostate cancer. Clin Cancer Res 2016;22(8):1969—77. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2042. PMID: 26573597.

20. Gevensleben H., Holmes E.E., Goltz D. et al. PD-L1 promoter methylation is a prognostic biomarker for biochemical recurrence-free survival in prostate cancer patients following radical prostatectomy. Oncotarget 2016;7(48):79943—55. DOI: 10.18632/oncotarget.13161. PMID: 27835597.

21. Ness N., Andersen S., Khanehkenari M.R. et al. The prognostic role of immune checkpoint markers programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) in a large, multicenter prostate cancer cohort. Oncotarget 2017:8(16):26789—801. DOI: 10.18632/oncotarget.15817. PMID: 28460462.

22. Petitprez F., Fossati N., Vano Y. et al. PD- L1 expression and CD8+ T-cell infiltrate are associated with clinical progression in patients with node-positive prostate cancer. Eur Urol Focus 2017. DOI: 10.1016/j.euf.2017.05.013. PMID: 28753812.

23. Zhao S.G., Lehrer J., Chang S.L. et al. The immune landscape of prostate cancer and nomination of PD-L2 as a potential therapeutic target. J Natl Cancer Inst 2018;111(3):djy141. DOI: 10.1093/jnci/djy141. PMID: 30321406.

24. Li Y.M., Huang Q., Zhou Y. et al. The clinicopathologic and prognostic significance of programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2019:9:1494. DOI: 10.3389/fphar.2018.01494. PMID: 30733677.

25. Massari F., Ciccarese C., Calio A. et al. Magnitude of PD-1, PD-L1 and T lymphocyte expression on tissue from castration-resistant prostate adenocarcinoma: an exploratory analysis. Target Oncol 2016;11(3):345—51. DOI: 10.1007/s11523-015-0396-3. PMID: 26566945.

26. Hansen A.R., Massard C., Ott P.A. et al. Pembrolizumab for advanced adenocarcinoma: findings of the KEYNOTE-028 study. Ann Oncol 2018;29(8):1807—13. DOI: 10.1093/annonc/mdy232. PMID: 29992241.

27. von Hardenberg J., Hartmann S., Nitsch- ke K. et al. Programmed death ligand 1 (PD-L1) status and tumor-infiltrating lymphocytes in hot spots of primary and liver metastases in prostate cancer with neuroendocrine differentiation. Clin Genitourin Cancer 2018. DOI: 10.1016/j.clgc.2018.12.007. PMID: 30709785.

28. Haffner M.C., Guner G., Taheri D. et al. Comprehensive evaluation of programmed death-ligand 1 expression in primary and metastatic prostate cancer. Am J Pathol 2.018;188(6):1478—85. DOI: 10.1016/j.aj-path.2018.02.014. PMID: 29577933.

29. Gannon P.O., Poisson A.O., Delvoye N. et al. Characterization of the intra-prostatic immune cell infiltration in androgen-deprived prostate cancer patients. J Immunol Methods 2009;348(1-2):9-17. DOI: 10.1016/j.jim.2009.06.004. PMID: 19552894.

30. Mercader M., Bodner B.K., Moser M.T. et al. T cell infiltration of the prostate induced by androgen withdrawal in patients with prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(25):14565—70. DOI: 10.1073/pnas.251140998. PMID: 11734652.

31. Drake C.G. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy. Nat Rev Immunol 2010;10(8):580-93. DOI: 10.1038/nri2817. PMID: 20651745.

32. Calagua C., Russo J., Sun Y et al. Expression of PD-L1 in hormone-naive and treated prostate cancer patients receiving neoadjuvant abiraterone acetate plus prednisone and leuprolide. Clin Cancer Res 2017;23(22):6812—22. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0807. PMID: 28893901.

33. Montironi R., Santoni M., Sotte V. et al. Emerging immunotargets and immunotherapies in prostate cancer. Curr Drug Targets 2016;17(7):777—82. PMID: 26898309.

34. Isaacsson Velho P., Antonarakis E.S. PD/PD-L1 pathway inhibitors in advanced prostate cancer. Expert Rev Clin Pharmacol 2018;11(5):475-86. DOI: 10.1080/17512433.2018.1464388. PMID: 29641940.