НЕОАДЪЮВАНТНАЯ И АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫСОКОГО И КРАЙНЕ ВЫСОКОГО РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ: СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ

Введение. На сегодняшний день взгляд на проблему лечения рака предстательной железы (РПЖ) с наличием метастазов в лимфатических узлах изменился в сторону применения агрессивного мультимодального подхода с использованием наиболее рациональных комбинаций среди всех имеющихся методов воздействия.

Цель исследования – оценка переносимости и эффективности химиогормональной терапии (ХГТ) у больных РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования.

Материалы и методы. В МНИОИ им. П.А. Герцена в 2016 г. инициировано и продолжает набор открытое проспективное клиническое исследование по оценке эффективности и переносимости неоадъювантной и адъювантной ХГТ у больных РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования.

За период с июля 2016 г. по настоящее время в исследование включены 64 больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования (сT3N0–T3N+М0, уровень простатического специфического антигена (ПСА) ≥20 нг/мл, сумма баллов по шкале Глисона 8–10).  Всем больным обследование проводили перед началом лечения, после 3 и 6 курсов в объеме: магнитно-резонансная томография органов малого таза, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, трансректальное ультразвуковое исследование, рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки. Исследование уровня ПСА выполняли перед каждым курсом терапии, остеосцинтиграфию проводили перед лечением и по его завершению. Больные разделены на 2 группы.

Группа А – пациенты, которым на 1-м этапе лечения выполняли хирургическое вмешательство, далее не позднее 6 нед проводили 6 курсов ХГТ в режиме: доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день 21-дневного цикла на фоне перорального приема преднизолона в дозе 10 мг/сут. Гормональную терапию осуществляли депо-формой аналога лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона (аЛГРГ) в виде инъекций каждые 28 дней.

Группа В – пациенты, которым на 1-м этапе лечения проводили 6 курсов ХГТ в режиме: доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день 21-дневного цикла на фоне перорального приема преднизолона в дозе 10 мг/сут с последующим выполнением хирургического вмешательства в объеме радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией не позднее 4 нед после завершения лекарственного лечения. Гормональная терапия включала депо-форму аЛГРГ в виде инъекций каждые 28 дней.

Длительность лечения в группах составила 6 мес.

Результаты. В группу адъювантной ХГТ включены 24 больных РПЖ очень высокого риска прогрессирования (T3b–4N+М0 с наличием не менее 5 метастазов в регионарных лимфатических узлах по результатам планового морфологического исследования операционного материала). По данным гистологического исследования у всех больных верифицированы опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 8–10.  Средний возраст пациентов составил 63,0 ± 7,7 года (46–72  года). Всего проведено 142 курса ХГТ. На момент подведения результатов 23 (96 %) больных завершили весь объем лекарственного лечения.

В группу неоадъювантной ХГТ включены 40 больных РПЖ крайне высокого риска прогрессирования (T3b–4N+М0 с наличием метастазов в тазовых, забрюшинных лимфатических узлах по результатам инструментального обследования). По данным гистологического исследования у всех больных верифицированы опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 8–10.  Средний возраст пациентов составил 61,0 ± 6,4 года (43–69  лет). Всего проведено 236 курсов ХГТ. На момент анализа 36 (90 %) пациентов завершили весь объем лекарственного лечения. Хирургическое лечение в объеме радикальной простатэктомии с расширенной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией проведено 35 (87 %) больным. По данным планового патоморфологического исследования у всех больных зафиксированы признаки поражения опухоли. Так, у 33 (94 %) пациентов отмечен лекарственный патоморфоз II степени, у 2 (6 %) больных – III степени.

Медиана ПСА-безрецидивной выживаемости (ПСА-БРВ) в группе неоадъювантной ХГТ составила 10 мес. Уровень ПСА 0,1 нг/мл через 1 мес после операции коррелировал с более длительной БРВ (р = 0,04). Биохимический рецидив (уровень ПСА >0,2 нг/мл) зарегистрирован у 6 (15 %) больных в данной группе. В дальнейшем эти пациенты получали гормональную терапию аЛГРГ. Медиана ПСА-БРВ в группе адъювантной ХГТ составила 11 мес.

Основными нежелательными явлениями в 2 группах были гематологическая токсичность у 24 (34,29 %) пациентов и гастроинтестинальная токсичность у 9 (12,86 %) (диарея (n = 6), стоматит (n = 3)), однако они не превышали I–II степень. Гематологическая токсичность III степени была зарегистрирована у 6 (8,57 %) больных. У 2 (3,1 %) пациентов была отмечена фебрильная нейтропения, потребовавшая редукции дозы цитостатика на 20 %. Относительно удовлетворительная переносимость и приемлемый уровень качества жизни позволили подавляющему числу больных проводить лечение в амбулаторных условиях.

Заключение. Небольшое число наблюдений позволяет сделать только предварительное заключение о практическом применении адъювантной и неоадъювантной ХГТ как перспективном направлении в лечении РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования.

1. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

2. Chi K.N., Chin J.L., Winquist E. et al. Multicenter phase II study of combined neoadjuvant docetaxel and hormone therapy before radical prostatectomy for patients with high risk localized prostate cancer. J Urol 2008;180(2):565–70. DOI: 10.1016/j.juro.2008.04.012. PMID: 18554663.

3. Clark P.E., Peereboom D.M., Dreicer R. et al. Phase II trial of neoadjuvant estramustine and etoposide plus radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer. Urology 2001;57(2):281–5. PMID: 11182337.

4. Dreicer R., Magi-Galluzzi C., Zhou M. et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel before radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer. Urology 2004;63(6):1138–42. DOI: 10.1016/j.urology.2004.01.040. PMID: 15183967.

5. Febbo P.G. Neoadjuvant docetaxel before radical prostatectomy in patients with high-risk localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11(14):5233–40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0299. PMID: 16033841. Available at: http://clin-cancerres.aacrjournals.org/cgi/doi/10.1158/1078-0432.CCR-05-0299.

6. Friedman J., Dunn R.L., Wood D. et al. Neoadjuvant docetaxel and capecitabine in patients with high risk prostate cancer. J Urol 2008;179(3):911–6. DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.064. PMID: 18207190.

7. Garzotto M., Higano C.S., O’Brien C. et al. Phase 1/2 study of preoperative docetaxel and mitoxantrone for high-risk prostate cancer. Cancer 2010;116(7):1699–708. DOI: 10.1002/cncr.24960. PMID: 20143429.

8. Konety B.R., Eastham J.A., Reuter V.E. et al. Feasibility of radical prostatectomy after neoadjuvant chemohormonal therapy for patients with high risk or locally advanced prostate cancer: results of a phase I/II study. J Urol 2004;171(2):709–13. DOI: 10.1097/01.ju.0000108122.36893.5a. PMID: 14713792. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022534705625621.

9. Mellado B., Font A., Alcaraz A. et al. Phase II trial of short-term neoadjuvant docetaxel and complete androgen blockade in high-risk prostate cancer. Br J Cancer 2009;101(8):1248–52. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605320. PMID: 19755998. Available at: http:// dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6605320.

10. Narita S., Tsuchiya N., Kumazawa T. et al. Short-term clinicopathological outcome of neoadjuvant chemohormonal therapy comprising complete androgen blockade, followed by treatment with docetaxel and estramustine phosphate before radical prostatectomy in Japanese patients with high-risk localized prostate cancer. World J Surg Oncol 2012;10:2–7. DOI: 10.1186/1477-7819-10-1. PMID: 22214417.

11. Zurita A.J., Pisters L.L., Wang X. et al. HHS Public Access. 2016;18(3): 276–80.

12. Prayer-galetti T., Sacco E., Pagano F. et al. Long-term follow-up of a neoadjuvant chemohormonal taxane-based phase II trial before radical prostatectomy in patients with non-metastatic high-risk prostate cancer. BJU Int 2007;100(2):274–80. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2007.06760.x. PMID: 17355369.

13. Sella A., Zisman A., Kovel S. et al. Neoadjuvant chemohormonal therapy in poorprognosis localized prostate cancer. Urology 2008;71(2):323–7. DOI: 10.1016/j.urology.2007.08.060. PMID: 18308112.

14. Shepard D.R., Dreicer R., Garcia J. et al. Phase II trial of neoadjuvant nab-paclitaxel in high risk patients with prostate cancer undergoing radical prostatectomy. J Urol 2009;181(4):1672–7. DOI: 10.1016/j.juro.2008.11.121. PMID: 19230915. Available at: http:// dx.doi.org/10.1016/j.juro.2008.11.121.

15. Womble P.R., Vanveldhuizen P.J., Nisbet A.A. et al. A phase II clinical trial of neoadjuvant ketoconazole and docetaxel chemotherapy before radical prostatectomy in high risk patients. J Urol 2011;186(3):882–7. DOI: 10.1016/j.juro.2011.04.087. PMID: 21791342. Available at: http:// dx.doi.org/10.1016/j.juro.2011.04.087.

16. Epstein J.I., Carmichael M., Partin A.W., Walsh P.C. Is tumor volume an independent predictor of progression following radical prostatectomy? A multivariate analysis of 185 clinical stage B adenocarcinomas of the prostate with 5 years of followup. J Urol 1993;149(6):1478–81. PMID: 8501792.

17. Nelson B.A., Shappell S.B., Chang S.S. et al. Tumour volume is an independent predictor of prostate-specific antigen recurrence in patients undergoing radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. BJU Int 2006;97(6):1169–72. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2006.06148.x. PMID: 16686706.

18. Stamey T.A. Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. Jama 1999;281(15):1395. PMID: 10217055. Available at: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.281.15.1395.

19. Pettaway C.A., Pisters L.L., Troncoso P. et al. Neoadjuvant chemotherapy and hormonal therapy followed by radical prostatectomy: feasibility and preliminary results. J Clin Oncol 2000;18(5):1050–7. PMID: 10694556. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.5.1050.

20. Eastham J.A., Kelly W.K., Grossfeld G.D. et al. Cancer and leukemia group B (CALGB) 90203: a randomized phase 3 study of radical prostatectomy alone versus estramustine and docetaxel before radical prostatectomy for patients with high-risk localized disease. Urology 2003;55–62. PMID: 14747042.

21. Fizazi K., Faivre L., Lesaunier F. et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(7):787–94. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00011-X. PMID: 26028518.

22. Ahlgren G.M., Flodgren P., Tammela T.L.J. et al. Docetaxel versus surveillance after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: results from the prospective randomised, open-label phase 3 scandinavian prostate cancer group 12 trial. Eur Urol 2018;73(6):870–6. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.01.012. PMID: 29395502.