Эффективность трансуретральной резекции под контролем фотодинамической диагностики и внутрипузырных инстилляций бациллы Кальметта-Герена при низкодифференцированном раке мочевого пузыря без мышечной инвазии

ВВЕДЕНИЕ: Низкодифференцированный рак мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) характеризуется высокой частотой рецидивирования, прогрессирования и смертности, связанной с данным заболеванием. Начальной тактикой лечения большинства таких пациентов является органосохраняющее лечение с использованием трансуретральной резекции (ТУР) и иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ), однако возможности такой терапии ограничены, что обосновывает использование дополнительных методов, например фотодинамической диагностики (ФДД). Целью данного исследования стала оценка эффективности лечебных воздействий у пациентов, страдающих низкодифференцированным РМПБМИ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Ретроспективно проанализированы результаты наблюдения за пациентами с первичным или рецидивным переходно-клеточным низкодифференцированным РМПБМИ, леченным с использованием ТУР ± БЦЖ в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова с 2005 по 2013 гг. Всего в исследование включено 113 пациентов (27 женщин и 86 мужчин), медиана возраста 72 года. Рассчитаны 5-летние безрецидивная выживаемость и выживаемость до прогрессирования данной группы пациентов, анализировано влияние факторов прогноза и методов лечения на риск рецидива и прогрессирования с использованием модели Кокса и метода Каплана-Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫ: При медиане наблюдения 59 мес. (12-116 мес.) показатели 5-летней безрецидивной выживаемости и выживаемости до прогрессирования составили соответственно 42,5% и 71,6%.

В мультивариантном регрессионном анализе Кокса статистически значимая связь с риском рецидива отмечалась для рецидивных опухолей (отношение рисков (ОР) 2,73; 95% ДИ 1,61-4,62) и проведения иммунотерапии БЦЖ (ОР 0,56; 95% ДИ 0,31-0,99). БЦЖ существенно увеличивало безрецидивную выживаемость как у пациентов с первичными опухолями, так и с рецидивными. В отношении риска прогрессирования значимыми факторами в мультивариантном анализе оказались подозрение на мышечно-инвазивную опухоль по данным цистоскопической картины (ОР 3,36; 95% ДИ 1,09-10,4), измененная свободная от опухоли слизистая мочевого пузыря, подозрительная на CIS (ОР 7,23; 95% ДИ 2,64-19,8), локализация опухоли в шейке, зоне устьев, простатической уретре (ОР 2,91; 95% ДИ 1,17-7,25) и проведение ТУР под контролем ФДД (ОР 0,10; 95% ДИ 0,01-0,78). Проведение ФДД статистически значимо повышало выживаемость до прогрессирования вне зависимости от риска прогрессирования, тогда как БЦЖ существенно не влияла на выживаемость до прогрессирования.

ВЫВОДЫ: У пациентов, страдающих низкодифференцированным РМПБМИ, проведение 6-недельного курса БЦЖ существенно снижает риск рецидива и не влияет на риск прогрессирования опухоли. Проведение ТУР под контролем ФДД обеспечивает значимое снижение риска прогрессирования, но не рецидива. Результаты исследования обосновывают включение обеих воздействий в алгоритм органосохраняющего лечения низкодифференцированного РМПБМИ.

1. Falke J, Witjes JA. Contemporary management of low-risk bladder cancer. Nat Rev Urol. 2011 Jan;8(1):42-9.

2. Orsola A, Palou J, Solsona E. High-risk nonmuscle invasive bladder cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2015 Apr;29(2):227-36.

3. van den Bosch S, Alfred Witjes J. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer and tumour progression: a systematic review. Eur Urol. 2011 Sep;60(3):493-500.

4. Witjes JA, Compérat E, Cowan NC, et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur Urol. 2014 Apr;65(4):778-92.

5. Raj GV, Herr H, Serio AM, et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2007 Apr;177(4):1283-6.

6. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000 Apr;163(4):1124-9.

7. Oddens J, Brausi M, Sylvester R, et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guérin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol. 2013 Mar;63(3):462-72.

8. Мохорт, А.А. Применение препарата "Аламин" для фотодинамической диагностики рака мочевого пузыря. Здравоохранение: научно-практический ежемесячный журнал. - 2007. - N11. - С. 73-75.

9. Cambier S, Sylvester RJ, Collette L, et al. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive Stage Ta-T1 Urothelial Bladder Cancer Patients Treated with 1-3 Years of Maintenance Bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol. 2015 Jul 22. pii: S0302-2838(15)00556-4. doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.045. [Epub ahead of print]

10. Herr HW, Schwalb DM, Zhang ZF, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy prevents tumor progression and death from superficial bladder cancer: ten-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1404-8.

11. Herr HW. Tumour progression and survival in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br J Urol. 1997 Nov;80(5):762-5.

12. Patard JJ, Rodriguez A, Leray E, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin treatment improves patient survival in T1G3 bladder tumours. Eur Urol. 2002 Jun;41(6):635-41.

13. Shahin O, Thalmann GN, Rentsch C, et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guérin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: recurrence, progression and survival. J Urol. 2003 Jan;169(1):96-100.

14. Malmström PU, Wijkström H, Lundholm C, et al. 5-year followup of a randomized prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma. Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol. 1999 Apr;161(4):1124-7.

15. Gårdmark T, Jahnson S, Wahlquist R, et al. Analysis of progression and survival after 10 years of a randomized prospective study comparing mitomycin-C and bacillus Calmette-Guérin in patients with high-risk bladder cancer. BJU Int. 2007 Apr;99(4):817-20.

16. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int. 2004 Mar;93(4):485-90.

17. Malmström PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009 Aug;56(2):247-56.

18. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010 May;57(5):766-73.

19. Palou J, Laguna P, Millán-Rodríguez F, et al. Control group and maintenance treatment with bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ and/or high grade bladder tumors. J Urol. 2001 May;165(5):1488-91.

20. Oddens JR, Sylvester RJ, Brausi MA, et al. The effect of age on the efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin relative to maintenance epirubicin in patients with stage Ta T1 urothelial bladder cancer: results from EORTC genito-urinary group study 30911. Eur Urol. 2014 Oct;66(4):694-701.

21. Yuan H, Qiu J, Liu L, et al. Therapeutic outcome of fluorescence cystoscopy guided transurethral resection in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2013 Sep 13;8(9):e74142.

22. Daniltchenko DI, Riedl CR, Sachs MD, et al. Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J Urol. 2005 Dec;174(6):2129-33.

23. Denzinger S, Burger M, Walter B, et al. Clinically relevant reduction in risk of recurrence of superficial bladder cancer using 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis: 8-year results of prospective randomized study. Urology. 2007 Apr;69(4):675-9.

24. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006 Mar;49(3):466-5.

25. Martin-Doyle W, Leow JJ, Orsola A, et al. Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade T1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):643-50.