Biological and clinical effects of abiraterone on anti-resorptive and anabolic activity in bone microenvironment

Применение абиратерона ацетата (АА) сопровождается не только значимым увеличением выживаемости пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), но также отдалением времени до развития рентгенологического прогрессирования заболевания. Эти преимущества относительно костных метастатических очагов могут быть связаны с непосредственным воздействием на метастатические клетки рака предстательной железы в костях или со специфическими механизмами, направленными на костное микроокружение. Чтобы проверить эти гипотезы, мы прове- ли исследование in vitro, направленное на оценку потенциального действия AA на первичные остеокласты (ОКЛ) / остеобласты (ОБЛ); in vivo оценивали изменения уровней маркеров костного метаболизма, С-концевых телопептидов коллагена 1-го типа (CTX, маркер костной резорбции) и щелочной фосфатазы (ЩФ) у 49 пациентов с мКРРПЖ, получавших AA.

Наши результаты показали, что AA оказывает статистически значимое ингибирующее действие на дифференцировку и активность ОКЛ, уменьшая экспрессию ОКЛ-маркерных генов TRAP (тартратрезистентная кислая фосфатаза), образование катепсина К и матриксной металлопротеиназы-9. Кроме того, AA способствовал дифференцировке ОБЛ и отложению костной матрицы, увеличивая экспрессию специфичных для ОБЛ генов RUNX2 (фактор транскрипции-2, содержащий домен Runt), образование ЩФ и остеокальцина. Также мы наблюдали in vivo значимое снижение уровня CTX в сыворотке и повышение уровня ЩФ у пациентов, получавших AA.

Эти данные позволяют предполагать новый биологический механизм действия AA, состоящий в прямом анаболическом и антирезорбтивном влиянии на костную ткань.

1. Santini D., Galluzzo S., Zoccoli A. et al. New molecular targets in bone metastases. Cancer Treat Rev 2010;36(Suppl 3):6–10.

2. O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17alphahydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor Abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317– 25.

3. Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267–73.

4. De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. AA and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.

5. Fizazi K., Scher H.I., Molina A. et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2012;13:983–92.

6. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. AAraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;10;368:138–48.

7. Kawano H., Sato T., Yamada T. et al. Suppressive function of androgen receptor in bone resorption. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:9416–21.

8. Wiren K.M., Semirale A.A., Zhang X.W. et al. Targeting of androgen receptor in bone reveals a lack of androgen anabolic action and inhibition of osteogenesis: a model for compartment-specific androgen action in the skeleton. Bone 2008;43:440–51.

9. Chiang C., Chiu M., Moore A.J. et al. Mineralization and bone resorption are regulated by the androgen receptor in male mice. J Bone Miner Res 2009;24:621–31.

10. Falahati-Nini A., Riggs B.L., Atkinson E.J. et al. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000;106:1553–60.

11. Kousteni S., Chen J.R., Bellido T. et al. Reversal of bone loss in mice by nongenotropic signaling of sex steroids. Science 2002;298:843–6.

12. Kousteni S., Bellido T., Plotkin L.I. et al. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell 2001;104:719–30.

13. Duc I., Bonnet P., Duranti V. et al. In vitro and in vivo models for the evaluation of potent inhibitors of male rat 17alphahydroxylase/C17,20-lyase. J Steroid BiochemMol Biol 2003;84:537–42.

14. Richards J., Lim A.C., Hay C.W. et al. Interactions of AAraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing

15. AAraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Res 2012;72:2176–82.

16. van Soest R.J., van Royen M.E., de Morrée E.S. et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents AAraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49: 3821–30.

17. Bruno R.D., Gover T.D., Burger A.M. et al. 17alpha-hydroxylase/17, 20 lyase inhibitor VN/124-1 inhibits growth of androgen-independent prostate cancer cells via induction of the endoplasmic reticulum stress response. Mol Cancer Ther 2008;7:2828–36.

18. Hamamura K., Tanjung N., Yokota H. Suppression of osteoclastogenesis through phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2 alpha. J Bone Miner Metab 2013;31:618–28.

19. Susa M., Luong-Nguyen N.H., Cappellen D. et al. Human primary osteoclasts: in vitro generation and applications as pharmacological and clinical assay. J Transl Med 2004;2:6.

20. He W., Mazumder A., Wilder T., Cronstein B.N. Adenosine regulates bone metabolism via A1, A2A, and A2B receptors in bone marrow cells from normal humans and patients with multiple myeloma. FASEB J 2013;27:3446–54.

21. Yen M.L., Hsu P.N., Liao H.J. et al. TRAF-6 dependent signaling pathway is essential for TNF-related apoptosisinducing ligand (TRAIL) induces osteoclast differentiation. PLoS One 2012;7:e38048.

22. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25: 402–8.