МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ПОЧКИ
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-4-23-31
Аннотация
Существенное улучшение результатов лечения пациентов с диссеминированными формами почечно-клеточного рака (ПКР) связано с активным использованием в клинической практике таргетных препаратов, оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, которые лежат в основе развития данного заболевания. Одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при светлоклеточном варианте ПКР считается инактивация VHL-гена и/или наличие нарушений, которые связаны с другими элементами сигнального пути, регулирующего процессы пролиферации и неоангиогенеза в опухолевой ткани (mTOR - mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих, HIF - hypoxia-induced factor - индуцируемый гипоксией фактор, VEGF/VEGFR - vascular endothelial growth factor - сосудисто-эндотелиальный фактор роста и его рецептор, PDGFR - platelet-derived growth factor receptor - рецептор тромбоцитарного фактора роста, CA IX - карбоангидраза IX). Однако в настоящее время нет единого мнения о прогностической значимости данных нарушений и их влиянии на эффективность лекарственного лечения. Результаты проведенных клинических исследований, в которых оценивали потенциальные молекулярно-биологические маркеры, выглядят противоречивыми. Это может объясняться как разнородными клиническими характеристиками больных, так и различными методологическими подходами в оценке тех или иных молекулярных нарушений. Также существуют другие альтернативные сигнальные пути и механизмы, ответственные за формирование первичной или вторичной лекарственной резистентности при использовании таргетных агентов. Таким образом, проблема поиска потенциальных биомаркеров остается по-прежнему актуальной. В данной статье приводится анализ результатов доступных на сегодняшний день клинических исследований, в которых изучалась роль различных биологических маркеров в прогнозировании эффективности современных лекарственных подходов в лечении у больных ПКР.
Об авторах
Д. А. Носов
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии
Россия
Россия
Е. С. Яковлева
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии
Россия
Россия
Д. А. Атаева
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии
Россия
Россия
Л. Н. Любченко
Лаборатория клинической онкогенетики ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Россия
Россия
С. А. Тюляндин
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии
Россия
Россия
Список литературы
1. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M. et al. Von Hippel–Lindau disease. Lancet 2003;361:2059–67.
2. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al. Identification of the von Hippel–Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993;260:1317–20.
3. Iliopoulos O., Levy A.P., Jiang C. et al. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel–Lindau protein. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:10595–9.
4. Foster K., Prowse A., van den Berg A. et al. Somatic mutations of the von Hippel–Lindau disease tumour suppressor gene in non-familial clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 1994;3:2169–73.
5. Gnarra J.R., Tory K., Weng Y. et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994;7:85–90.
6. Shuin T., Kondo K., Torigoe S. et al. Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity of the von Hippel–Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res 1994;54:2852–5.
7. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al. Improved identification of von Hippel–Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14:4726–34.
8. Nuan X., Rian C., Messing E. et al. Overproduction of vascular endkthelial growth factor related to VHL tumor supressor gene mutations and hypoxia-unducible factor-1a expression in renall cell carcinoma. J Urol 2003;170:588–92.
9. Brauch H., Weirich G., Brieger J. et al. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation. Cancer Res 2000;60:1942–8.
10. Schraml P., Struckmann K., Hatz F, et al. VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J Pathol 2002;196:186–93.
11. Gimenez-Bachs J.M., Salinas-Sanchez A.S., Sanchez-Sanchez F. et al. Determination of VHL gene mutations in sporadic renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:1051–7.
12. Kondo K., Yao M., Yoshida M. et al. Comprehensive mutational analysis of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: relationship to clinicopathological parameters. Gen Chromosom Cancer 2002;34:58–68.
13. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1569–75.
14. Patard J.J., Fergelot P., Karakiewicz P.I. et al. Low CA IX expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor aggressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma. Int J Cancer 2008;123:395–400.
15. Smits K.M., Schouten L.J., van Dijk B.A. et al. Genetic and epigenetic alterations in the von hippel-lindau gene: the infl uence on renal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782–7.
16. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and von Hippel–Lindau gene status. BJU Int 2006;98:756–62.
17. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E. et al. Von Hippel–Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180:860–5;discussion 865–6.
18. Hutson T., Davis I.D., Macheils J.H. et al. Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib (GW786034), a multi-kinase angiogenesis inhibitor. J Clin Oncol 2008;26; abstr 5046.
19. Birner P., Schindl M., Obermair A. et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1a is a marker for an unfavourable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res 2000;60:4693–6.
20. Schindl M., Schoppmann S.F., Samonigg H. et al. Overexpression of hypoxiainducible factor 1α is associated with an unfavourable prognosis in lymph node-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2002;8:1831–7.
21. Klatte T., Seligson D.B., Riggs S.B. et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(24):7388–93.
22. Lidgren A., Hedberg Y., Grankvist K. et al. The expression of hypoxia-inducible factor 1α is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:1129–35.
23. Patel P.H., Chadalavada R.S., Ishill N.M. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26: (20 Suppl);abstr 5008.
24. Miller K., Wang M., Gralow J. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.
25. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42.
26. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med 2008;359:378–90.
27. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K. et al. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000;163:343–7.
28. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27:3312–8.
29. Escudier B., Ravaud A., Negrier S. et al. Update on AVOREN trial in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): efficacy and safety in subgroups of patients (pts) and pharmacokinetic (PK) analysis. J Clin Oncol 2008;26;abstr 5025.
30. De Primo S.E., Bello C.L., Smeraglia J. et al. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF related proteins. J Transl Med 2007;5:32.
31. DePrimo S.E., Friece C., Huang X. et al. Effect of treatment with sunitinib malate, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, on circulating plasma levels of VEGF, soluble VEGF receptors 2 and 3 and soluble KIT in patients with metastatic breast cancer. Presented at the American Society of Clinical Oncology 42nd Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, 2–6 June 2006.
32. Bello C.L., DePrimo S.E., Friece C. et al. Analysis of circulating biomarkers of sunitinib malate in patients with unresectable neuroendocrine tumors (NET): VEGF, IL-8, and soluble VEGF receptors 2 and 3. Presented at the American Society of Clinical Oncology 42nd Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, 2–6 June 2006.
33. Rini B.I., Michaelson D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refracory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.
34. Ivanov S., Liao S.Y., Ivanova A. et al. Expression of hypoxia-inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer. Am J Pathol 2001;158:905–919.
35. Dorai T., Sawczuk I., Pastorek J. et al. Role of carbonic anhydrases in the progression of renal cell carcinoma subtypes: proposal of a unified hypothesis. Cancer Invest 2006;24:754–79.
36. Swinson D.E., Jones J.L., Richardson D. et al. Carbonic anhydrase IX expression, a novel surrogate marker of tumor hypoxia, is associated with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:473–82.
37. Maseide K., Kandel R.A., Bell R.S. et al. Carbonic anhydrase IX as a marker for poor prognosis in soft tissue sarcoma. Clin Cancer Res 2004;10:4464–71.
38. Span P.N., Bussink J., Manders P. et al. Carbonic anhydrase-9 expression levels and prognosis in human breast cancer: association with treatment outcome. Br J Cancer 2003;89:271–6.
39. Leibovich B., Sheinin Y., Lohse C. et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma J Clin Oncol 2007;25:4757–64.
40. Bui M.H., Seligson D., Han K.R. et al. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res 2003;9(2):802–11.
41. Atkins M., Regan M., McDermott D. et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005;11(10):3714–21.
42. Cho D., Signoretti S., Dabora S. et al. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2007;5(6):379–85.
43. Kawakami T., Okamoto K., Ogawa O., Okada Y. Multipoint methylation and expression analysis of tumor suppressor genes in human renal cancer cells. Urology 2003;61:226.
44. Li L., Zhang L., Zhang X. et al. Hypoxiainducible factor linked to differential kidney cancer risk seen with type 2A and type 2B VHL mutations. Mol Cell Biol 2007;27:5381–92.
45. Carmeliet P. VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology 2005;69(Suppl 3):4–10.
Рецензия
Для цитирования:
Носов Д.А., Яковлева Е.С., Атаева Д.А., Любченко Л.Н., Тюляндин С.А. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ПОЧКИ. Онкоурология. 2010;6(4):23-31. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-4-23-31
For citation:
Nosov D.A., Yakovleva E.S., Atayeva D.A., Lyubchenko L.N., Tyulyandin S.A. MOLECULAR BIOLOGICAL FACTORS OF PROGNOSIS AND EFFICIENCY OF MEDICAL TREATMENT FOR DISSEMINATED RENAL CELL CARCINOMA. Cancer Urology. 2010;6(4):23-31. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-4-23-31
Просмотров: 655
Послать статью по эл. почте 
