МАЛЫЕ ДОЗЫ ЦИТОКИНОВ И ИХ КОМБИНАЦИЯ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ПОЧКИ. ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Токсичность и ограниченная эффективность режимов, включающих высокие и промежуточные дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2), ограничивают их широкое использование. Возникло предположение, что комбинация низких доз 2 цитокинов (интерферона — ИФН и ИЛ-2) может быть эффективна и безопасна у пациентов с метастатическим и почечно-клеточным раком (ПКР). В 2003 г. было начато проспективное рандомизированное исследование, первичной точкой оценки которого послужила частота объективных ответов.

Материалы и методы. Основными критериями включения в исследование были: гистологически подтвержденный метастатический ПКР, ста- тус по шкале ECOG 0—2, отсутствие аутоиммунных заболеваний, метастазов в головной мозг, отсутствие выраженных нарушений со сто- роны функции внутренних органов. Все пациенты рандомизировались в 3 группы: 1) ИЛ-2 (Ронколейкин) в монорежиме — 1,5 млн МЕ в/в 3 раза в неделю 1—3 нед; 2) ИЛ-2 + ИФН-α (Реаферон) — ИЛ-2 1,0 млн МЕ в/в 3 раза в неделю и ИФН 5 млн МЕ 3 раза в неделю 1—3 нед; 3) биохимиотерапия: 5-фторурацил (5-ФУ) — 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждой недели, ИЛ-2—1,0 млн МЕ в/в 3 раза в неделю, ИФН — 5 млн МЕ 3 раза в неделю 1—3 нед. Интервал между циклами составил 3 нед. Оценку ответа опухоли проводили каждые 2 цикла лечения.

Результаты. Из 64 пациентов с метастатическим ПКР, включенных в исследование, проанализированы данные 63 больных. Средний возраст составил 55,4 года (от 16 до 74 лет). 42,9% пациентов ранее получали химио- или иммунотерапию. 55,6% больных имели неблагоприятный прогноз заболевания (по классификации Motzer, 2002). Костные метастазы определялись у 52,4% пациентов. 16 больных были включены в 1-ю гру пу и получали ИЛ-2 в монорежиме, наилучшим ответом на лечение была стабилизация у 2 пациентов, у 14 — отмечено прогрессирование заболевания. Во 2-ю группу вошли 23 больных, из них у 5 зарегистрирован частичный эффект, у 8 — стабилизация и у 10 — прогрессирование. Час- тота объективного ответа составила 21,7%. Из 24 больных, включенных в 3-ю группу, зарегистрированы 1 полный эффект, 3 — частичных, 10 стабилизаций, частота объективного эффекта составила 16,7%. Показатели 1-годичной выживаемости в 1, 2 и 3-й группах оказались равными 20, 81,3 и 81% соответственно. Наиболее частым побочным эффектом ИФН было развитие гриппоподобного синдрома (89,1% — I сте- пень по критериям СТС). Гипотензия при введении ИЛ-2 отмечалась у 567,3% (50% — I степень, 6,3% — II степень). Среди других побочных эффектов наиболее часто встречались нейтропения I степени (12,7%) и рвота у 4,7% больных 3-й группы.

Заключение. Все режимы характеризовались приемлемой токсичностью. ИЛ-2 в монорежиме оказался неэффективным. Добавление 5-ФУ не привело к улучшению эффективности комбинации 2 цитокинов. Назначение низких доз ИЛ-2 и ИФН, продемонстрировавших клиническую эффективность, может быть рекомендовано для пациентов с метастатическим ПКР вне рамок клинических исследований.

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М., 2005.

2. DeVita V. Jr., Hellman S., Rosenberg S. et al. Cancer principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott W&W, 2004.

3. Margolin K. Interleukin-2 in the treat- ment of renal cancer. Semin Oncol 2000;27(2):194—203.

4. Atkins M., Regan M., McDermott D. et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005;11(10):3601—5.

5. Negrier S., Escudier B., Lasset C. et al. Recombinant human interleukin-2, recom- binant interferon alfa-2a, or both in metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 1998;338:1272.

6. Atzpodien J., Kirchner H., Jonas U. et al. Interleukin-2 and interferon-a2a based immunotharapy in advanced renal cell car- cinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004;22(7):1188—94.

7. Calugiuri M.A. Low-dose recombinant interleukin-2 therapy: rationale and poten- tial clinical applications. Am J Clin Oncol 1994;17:199.

8. Gitlitz B., Figlin R. Cytokine-based therapy for metastatic renal cell cancer. Urol Clin North Am 2003;3(3):589—600.

9. Lissoni P., Barni S., Ardizzoia A. et al. A randomized study of low-dose inter- leukin-2 plus interferon-alpha first line therapy for metastatic RCC. Tumor 1993;79:397—400.