МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ КАК ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

В настоящее время для определения характера течения поверхностного рака мочевого пузыря (ПРМП) используется система клинико-морфологических критериев. Однако эта система неполностью отражает клинический потенциал ПРМП и нуждается в дополнительных маркерах. Цель данного исследования — поиск и оценка молекулярно-генетических нарушений в качестве дополнительных маркеров течения ПРМП. Диагностическая панель включала делеции локусов 3р14, 9р21, 9q34, 17р13 (ТР53), мутации экзона 7 гена FGFR3 и гиперметилирование промоторных районов генов RASSF1, RARB, p16, p14, CDH1. Исследование выполнено на 108 парных образцах (опухоль/периферическая кровь), полученных от пациентов с ПРМП. В результате показано, что делеции локусов 3р14, 9р21 и аномальное метилирование генов RARb и p16 являются неблагоприятными маркерами течения ПРМП, в то время как мутация гена FGFR3 — прогностический признак, ассоциированный с более благоприятным течением заболевания. С точки зрения оценки рецидивного потенциала первичной опухоли делеция локуса 9р21 является маркером, ассоциированным с рецидивированием в течение первого года после удаления злокачественного новообразования. Определенная нами группа неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров в сочетании с классическими клинико-морфологическими критериями позволит уточнить характер течения и прогноз заболевания.

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность). М., 2008.

2. Матвеев Б.П., Фигурин К.Н., Корякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001.

3. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer. J Urol 1983;130:1083—6.

4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology (EAU), 2008.

5. Sambrook J., Fritsh E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

6. Землякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное метилирование некоторых геновсупрессоров при спорадическом раке молочной железы. Мол Биол 2003;37:696—703.

7. Кекеева Т., Жевлова А., Подистов Ю. и др. Аномальное метилирование генов супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки. Мол Биол 2006;40:224—30.

8. Van Rhijn B.W., Lurkin I., Radvanyi F. et al. The fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation is a strong indicator of superficial bladder cancer with low recurrence rate. Cancer Res 2001;61:1265—8.

9. Knowles M.A. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese? Carcinogenesis 2006;27: 361—73.

10. Mhawech-Fauceglia P., Cheney R.T., Schwaller J. Genetic alterations in urothelial bladder carcinoma. Cancer 2006;106(6):1205—16.

11. Akagashi K., Tanda H., Kato S. et al. Recurrence pattern for superficial bladder cancer. Int J Urol 2006;13(6):686—91.

12. Chapman E.J., Harnden P., Chambers P. et al. Comprehensive analysis of CDKN2A status in microdissected urothelial cell carcinoma reveals potential haploinsufficiency, a high frequency of homozygous co-deletion and associations with clinical phenotype. Clin Cancer Res 2005;11(16):5740—7.

13. Millan-Rodrigez F., Chechile-Toniolo R., Salvador-Bayarri J. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol (Baltimore) 2000;163:68—7.

14. Ali-El-Dein B., Sarhan O., Hinev A. et al. Superficial bladder tumours: analysis of prognostic factors and construction of a predictive index. BJU Int 2003;92(4): 393—9.

15. Tada Y., Wada M., Taguchi K. et al. The association of death-associated protein kinase hypermethylation with early recurrence in superficial bladder cancers. Cancer Res 2002;62:4048—53.

16. Карякин О.Б., Башкатов С.В., Немцова М.В. Клиническое значение молекулярно-генетических изменений в клетках уротелия при раке мочевого пузыря. Онкоурология 2006;3:54—58.

17. Sauter G., Mihatstch M.J. et al. Pussycats and baby tigers: non-invasive (pTa) and minimally invasive (pT1) bladder carcinomas are not the same! J Pathology 1998;185:339—41.

18. Effert P.J., Seifer P. Invasive potential of «noninvasive» human bladder carcinoma. Am J Clin Pathol 2003;120:188—93.

19. Kulkarni G.S., Finelli A., Fleshner N.E. et al. Optimal management of high-risk T1G3 bladder cancer. A decision analysis. PLoS Medicine 2007;4(9):1538—49.

20. Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? J Urol 2004;172(1):70—5.

21. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H., Mufti G.R. T1G3 bladder cancer—indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36(1):41—4.

22. Manoharan M., Soloway M.S. Optimal management of the T1G3 bladder cancer. Urol Clin North Am 2005;32(2):133—45.

23. Metwalli A.R., Kamat A.M. Controversial issues and optimal management of stage T1G3 bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6(8):1283—94.

24. Brandau S., Böhle A. Bladder cancer. I. Molecular and genetic basis of carcinogenesis. Eur Urol 2001;39(5):491—7.