Preview

Cancer Urology

Advanced search

Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms

https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35

Abstract

Introduction. The phase 3 CLEAR study demonstrated that lenvatinib plus pembrolizumab significantly improved efficacy versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Prognostic features including presence and/or site of baseline metastases, prior nephrectomy, and sarcomatoid features have been associated with disease and treatment success. This subsequent analysis explores outcomes in patients with or without specific prognostic features.

Methods. In CLEAR, patients with clear cell RCC were randomly assigned (1:1:1) to receive either lenvatinib (20 mg/day) plus pembrolizumab (200 mg every 3 weeks), lenvatinib (18 mg/day) plus everolimus (5 mg/day), or sunitinib alone (50 mg/day, 4 weeks on, 2 weeks off). In this report, progression-free survival, overall survival, and objective response rate were all assessed in the lenvatinib-plus-pembrolizumab and the sunitinib arms, based on baseline features: lung metastases, bone metastases, liver metastases, prior nephrectomy, and sarcomatoid histology.

Results. In all the assessed subgroups, median progression-free survival was longer with lenvatinib plus-pembrolizumab than with sunitinib treatment, notably among patients with baseline bone metastases (hazard ratio (HR) 0.33; 95 % confidence interval (CI) 0.21–0.52) and patients with sarcomatoid features (HR 0.39; 95 % CI 0.18–0.84). Median overall survival favored lenvatinib plus pembrolizumab over sunitinib irrespective of metastatic lesions at baseline, prior nephrectomy, and sarcomatoid features. Of interest, among patients with baseline bone metastases the HR for survival was 0.50 (95 % CI 0.30–0.83) and among patients with sarcomatoid features the HR for survival was 0.91 (95 % CI 0.32–2.58); though for many groups, median overall survival was not reached. Objective response rate also favored lenvatinib plus pembrolizumab over sunitinib across all subgroups; similarly, complete responses also followed this pattern.

Conclusion. Efficacy outcomes improved following treatment with lenvatinib-plus-pembrolizumab versus sunitinib in patients with RCC – irrespective of the presence or absence of baseline lung metastases, baseline bone metastases, baseline liver metastases, prior nephrectomy, or sarcomatoid features. These findings corroborate those of the primary CLEAR study analysis in the overall population and support lenvatinib plus pembrolizumab as a standard of care in 1L treatment for patients with advanced RCC.

About the Authors

V. Grünwald
Clinic for Medical Oncology and Clinic for Urology, University Hospital Essen
Germany

Viktor Grünwald.

Essen


Competing Interests:

V. Grünwald: приглашенный спикер AstraZeneca, Astellas, BMS, EISAI, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, ONO Pharmaceutical, Novartis/ AAA; консультационный совет Apogepha, BMS, EISAI, EUSA Pharm, Cureteq, Debiopharm, Gilead, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, Novartis, Oncorena, PCI Biotech; владение акциями AstraZeneca, BMS, MSD, SeaGen; член руководящего комитета BMS, EISAI, Ipsen, Novartis, PharmaMar; командировочные расходы от AstraZeneca, Ipsen, Merck, Janssen, Pfizer. Нефинансовые интересы: членство в ASCO, ESMO, Немецком медицинском обществе онкологии и гематологии; консультативная роль в Немецком онкологическом обществе; руководящая роль в Рабочей группе по медицинской онкологии (AIO).



T. Powles
Barts Cancer Institute and the Royal Free Hospital, Queen Mary University of London
United Kingdom

London


Competing Interests:

T. Powles декларирует получение финансирования исследований от компаний Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение гонораров за консультирование от Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Incyte, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astra Zeneca, Ipsen, MSD, Pfizer и Roche. M. Eto декларирует получение финансирования исследований от компаний Kissei, Sanofi, Astellas, ONO, Takeda и Bayer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от ONO, Chugai, Novartis, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Takeda, Janssen и Merck.



M. Eto
Department of Urology, Kyushu University
Japan

Fukuoka


Competing Interests:

Нет



E. Kopyltsov
State Institution of Healthcare Regional Clinical Oncology Dispensary
Russian Federation

Omsk


Competing Interests:

Нет



S. Y. Rha
Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University Health System
Korea, Republic of

Seoul


Competing Interests:

S.Y. Rha декларирует получение грантов и заключение контрактов с Amgen, Merck, Bristol Myers Squibb, MSD, Lilly, Daiichi Sankyo, Beigene, Eisai и AstraZeneca; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Amgen, Lilly, Bristol Myers Squibb, MSD и Eisai; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb, Merck, Indivumed, Beigene, Eisai и Daiichi Sankyo.



C. Porta
Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, University of Bari ‘A. Moro’
Italy

Bari


Competing Interests:

C. Porta декларирует получение гонораров за консультации от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Ipsen и MSD; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, General Electric, Ipsen и MSD; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Bristol Myers Squibb, Eisai, MSD, the European Society of Medical Oncology и the Italian Association for Medical Oncology.



R. Motzer
Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
United States

New York, NY


Competing Interests:

R. Motzer декларирует финансирование исследований учреждению от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Genentech/Roche, Merck, Pfizer и Aveo Pharmaceuticals; получение гонораров за консультации от AstraZeneca, Aveo Pharmaceuticals, Eisai, EMD Serono, Exelixis, Genentech/ Roche, Incyte, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer и Takeda.



T. E. Hutson
Medical Oncology, Texas Oncology
United States

Dallas, TX


Competing Interests:

T.E. Hutson декларирует гранты или контракты, полученные учреждением, от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Astellas Pharma, Bayer/Onyx, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Johnson & Johnson, Novartis и Pfizer.



M. J. Méndez-Vidal
Department of Oncology, Maimonides Institute for Biomedical Research of Córdoba (IMIBIC) Hospital Universitario Reina Sofía
Spain

Córdoba


Competing Interests:

M.J. Méndez-Vidal декларирует получение гонораров за консультации от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, EUSA Pharma, Ipsen, Eisai, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Roche и Sanofi; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, EUSA Pharma, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche.



S. H. Hong
Department of Urology, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea
Korea, Republic of

Seoul


Competing Interests:

Нет



E. Winquist
Department of Oncology, University of Western Ontario
Canada

London, ON


Competing Interests:

E. Winquist декларирует финансирование исследований учреждению от Ayala Pharmaceuticals, Eisai, Merck, Pfizer и Roche/Genentech; получение гонораров от Amgen, Bayer, Eisai, Merck и Roche.



J. C. Goh
ICON Research, South Brisbane & University of Queensland ICON Research
Australia

St Lucia, QLD


Competing Interests:

J.C. Goh декларирует получение гонораров за консультирование и участие в консультационном совете MSD Australia, Bristol Myers Squibb и GlaxoSmithKline; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Janssen-Cilag, Ipsen, MSD Australia и AstraZeneca Australia; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от AstraZeneca Australia, GlaxoSmithKline и Pfizer.



P. Maroto
Department of Medical Oncology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Spain

Barcelona


Competing Interests:

P. Maroto декларирует финансирование исследований учреждению от Roche.



T. Buchler
Department of Oncology, Charles University and Thomayer University Hospital
Czech Republic

Prague


Competing Interests:

T. Buchler декларирует финансирование исследований учреждению от AstraZeneca, Roche, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Merck и Novartis; получение гонораров за консультации от Bristol Myers Squibb, Astellas, Janssen и Sanofi/Aventis; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Ipsen, Bristol Myers Squibb, Servier и Pfizer; получение учреждением оборудования, материалов, лекарств, медицинской документации, подарков или других услуг от Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Roche и Servier.



T. Takagi
Department of Urology, Tokyo Women’s Medical University
Japan

Tokyo


Competing Interests:

T. Takagi декларирует получение гонораров от Bristol Myers Squibb, Eisai и Ono Pharmaceutical.



J. E. Burgents
Global Clinical Development, Merck & Co., Inc.
United States

Rahway, NJ


Competing Interests:

J.E. Burgents является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США. R. Perini является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США.



R. Perini
Clinical Research, Merck & Co., Inc.
United States

Rahway, NJ


Competing Interests:

Нет



C. He
Biostatistics, Eisai Inc.
United States

Nutley, NJ


Competing Interests:

C. He является сотрудником Eisai Inc.



C. E. Okpara
Clinical Research, Eisai Ltd.
United Kingdom

Hatfield


Competing Interests:

C.E. Okpara является сотрудником Eisai Ltd. J. McKenzie является сотрудником Eisai Inc.



J. McKenzie
Clinical Research, Eisai Inc.
United States

Nutley, NJ


Competing Interests:

Нет



T. K. Choueiri
Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute
United States

Boston, MA


Competing Interests:

T.K. Choueiri декларирует получение институциональной и/или личной, оплачиваемой и/или неоплачиваемой помощи в исследованиях, предоставление консультационных услуг и получение гонораров от Alkermes, AstraZeneca, Aravive, Aveo, Bayer, Bristol Myers Squibb, Calithera, Circle Pharma, Eisai, EMD Serono, Exelixis, GlaxoSmithKline, Gilead, IQVA, Infinity, Ipsen, Jansen, Kanaph, Lilly, Merck, Nikang, Nuscan, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi/Aventis, Scholar Rock, Surface Oncology, Takeda, Tempest, Up-To-Date, CME events Peerview, OncLive, MJH и др., вне рамок публикуемой статьи. Получал институциональные патенты, поданные на молекулярные изменения и реакцию/токсичность иммунотерапии, а также циркулирующей опухолевой ДНК. Финансирование: Tempest, Pionyr, Osel, Precede Bio, CureResponse. Комитеты: NCCN, GU Руководящий комитет, ASCO/ESMO, ACCRU, KidneyCan. Поддержка в написании и редактировании статьи могла частично финансироваться коммуникационными компаниями. Руководил несколькими лицами, не являющимися гражданами США, в исследовательских проектах с потенциальным частичным финансированием из неамериканских источников/иностранных фондов. Онкологический институт Дана-Фарбера мог получать дополнительное независимое финансирование от фармацевтических компаний или/и роялти, потенциально связанные с исследованиями по данной теме.

T.K. Choueiri частично получал поддержку Онкологического института Дана-Фарбера/Гарвардского онкологического центра Kidney SPORE 2P50CA101942-16, Программы 5P30CA006516-56, кафедры Кольберга в Гарвардской медицинской школе и семьи Trust, Michael Brigham, Pan Mass Challenge, фонда Hinda and Arthur Marcus и фонда Loker Pinard Funds для исследований рака почки в DFCI.



References

1. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2017;376:354–66. DOI: 10.1056/NEJMra1601333

2. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716

3. Dudani S., de Velasco G., Wells J.C. et al. Evaluation of clear cell, papillary, and chromophobe renal cell carcinoma metastasis sites and association with survival. JAMA Netw Open 2021;4:e2021869. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.21869

4. Wei H., Miao J., Cui J. et al. The prognosis and clinicopathological features of different distant metastases patterns in renal cell carcinoma: analysis based on the SEER database. Sci Rep 2021;11:17822. DOI: 10.1038/s41598-021-97365-6

5. Hahn A.W., Lebenthal J., Genovese G. et al. The significance of sarcomatoid and rhabdoid dedifferentiation in renal cell carcinoma. Cancer Treat Res Commun 2022;33:100640. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100640

6. Bianchi M., Sun M., Jeldres C. et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012;23:973–80. DOI: 10.1093/annonc/mdr362

7. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Kidney Cancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf (accessed April 31, 2023).

8. Yue G., Deyu L., Lianyuan T. et al. Clinical features and prognostic factors of patients with metastatic renal cell carcinoma stratified by age. Aging (Albany NY) 2021;13:8290–305. DOI: 10.18632/aging.202637

9. Chen S.C., Kuo P.L. Bone metastasis from renal cell carcinoma. Int J Mol Sci 2016;17:987. DOI: 10.3390/ijms17060987

10. Coleman R., Hadji P., Body J.J. et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020;31:1650–63. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.019

11. Rathmell W.K., Rumble R.B., Van Veldhuizen P.J. et al. Management of metastatic clear cell renal cell carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 2022;40:2957–95. DOI: 10.1200/JCO.22.00868

12. Hamada S., Ito K., Kuroda K. et al. Clinical characteristics and prognosis of patients with renal cell carcinoma and liver metastasis. Mol Clin Oncol 2015;3:63–8. DOI: 10.3892/mco.2014.432

13. Leibovich B.C., Blute M.L., Cheville J.C. et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663–71. DOI: 10.1002/cncr.11234

14. Bottiglieri A., Sepe P., Stellato M. et al. Optimal choice of adjuvant treatment for renal cell carcinoma following nephrectomy. Cancer Manag Res 2022;14:3071–81. DOI: 10.2147/CMAR.S360441

15. Culp S.H., Tannir N.M., Abel E.J. et al. Can we better select patients with metastatic renal cell carcinoma for cytoreductive nephrectomy? Cancer 2010;116:3378–88. DOI: 10.1002/cncr.25046

16. Gong J., Maia M.C., Dizman N. et al. Metastasis in renal cell carcinoma: biology and implications for therapy. Asian J Urol 2016;3:286–92. DOI: 10.1016/j.ajur.2016.08.006

17. Motzer R.J., Banchereau R., Hamidi H. et al. Molecular subsets in renal cancer determine outcome to checkpoint and angiogenesis blockade. Cancer Cell 2020;38:803–17.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.10.011

18. Choueiri T.K., Atkins M.B., Bakouny Z. et al. Summary from the first kidney cancer research summit, September 12–13, 2019: a focus on translational research. J Natl Cancer Inst 2021;113:234–43. DOI: 10.1093/jnci/djaa064

19. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982

20. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126

21. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047

22. Braun D.A., Bakouny Z., Hirsch L. et al. Beyond conventional immune-checkpoint inhibition – novel immunotherapies for renal cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:199–214. DOI: 10.1038/s41571-020-00455-z

23. Van Allen E.M., Choueiri T.K. Dissecting the immunogenomic biology of cancer for biomarker development. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:133–4. DOI: 10.1038/s41571-020-00461-1

24. Burke J.F., Sussman J.B., Kent D.M., Hayward R.A. Three simple rules to ensure reasonably credible subgroup analyses. BMJ 2015;351:h5651. DOI: 10.1136/bmj.h5651

25. Ravi P., Bakouny Z., Schmidt A., Choueiri T.K. Novel therapeutic appro-aches and the evolution of drug development in advanced kidney cancer. Cancer J 2020;26:464–70. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000477


Review

For citations:


Grünwald V., Powles T., Eto M., Kopyltsov E., Rha S.Y., Porta C., Motzer R., Hutson T.E., Méndez-Vidal M.J., Hong S.H., Winquist E., Goh J.C., Maroto P., Buchler T., Takagi T., Burgents J.E., Perini R., He C., Okpara C.E., McKenzie J., Choueiri T.K. Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms. Cancer Urology. 2024;20(1):24-35. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35

Views: 340


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9776 (Print)
ISSN 1996-1812 (Online)
X