Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35
Abstract
Introduction. The phase 3 CLEAR study demonstrated that lenvatinib plus pembrolizumab significantly improved efficacy versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Prognostic features including presence and/or site of baseline metastases, prior nephrectomy, and sarcomatoid features have been associated with disease and treatment success. This subsequent analysis explores outcomes in patients with or without specific prognostic features.
Methods. In CLEAR, patients with clear cell RCC were randomly assigned (1:1:1) to receive either lenvatinib (20 mg/day) plus pembrolizumab (200 mg every 3 weeks), lenvatinib (18 mg/day) plus everolimus (5 mg/day), or sunitinib alone (50 mg/day, 4 weeks on, 2 weeks off). In this report, progression-free survival, overall survival, and objective response rate were all assessed in the lenvatinib-plus-pembrolizumab and the sunitinib arms, based on baseline features: lung metastases, bone metastases, liver metastases, prior nephrectomy, and sarcomatoid histology.
Results. In all the assessed subgroups, median progression-free survival was longer with lenvatinib plus-pembrolizumab than with sunitinib treatment, notably among patients with baseline bone metastases (hazard ratio (HR) 0.33; 95 % confidence interval (CI) 0.21–0.52) and patients with sarcomatoid features (HR 0.39; 95 % CI 0.18–0.84). Median overall survival favored lenvatinib plus pembrolizumab over sunitinib irrespective of metastatic lesions at baseline, prior nephrectomy, and sarcomatoid features. Of interest, among patients with baseline bone metastases the HR for survival was 0.50 (95 % CI 0.30–0.83) and among patients with sarcomatoid features the HR for survival was 0.91 (95 % CI 0.32–2.58); though for many groups, median overall survival was not reached. Objective response rate also favored lenvatinib plus pembrolizumab over sunitinib across all subgroups; similarly, complete responses also followed this pattern.
Conclusion. Efficacy outcomes improved following treatment with lenvatinib-plus-pembrolizumab versus sunitinib in patients with RCC – irrespective of the presence or absence of baseline lung metastases, baseline bone metastases, baseline liver metastases, prior nephrectomy, or sarcomatoid features. These findings corroborate those of the primary CLEAR study analysis in the overall population and support lenvatinib plus pembrolizumab as a standard of care in 1L treatment for patients with advanced RCC.
About the Authors
V. GrünwaldGermany
Viktor Grünwald.
Essen
Competing Interests:
V. Grünwald: приглашенный спикер AstraZeneca, Astellas, BMS, EISAI, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, ONO Pharmaceutical, Novartis/ AAA; консультационный совет Apogepha, BMS, EISAI, EUSA Pharm, Cureteq, Debiopharm, Gilead, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, Novartis, Oncorena, PCI Biotech; владение акциями AstraZeneca, BMS, MSD, SeaGen; член руководящего комитета BMS, EISAI, Ipsen, Novartis, PharmaMar; командировочные расходы от AstraZeneca, Ipsen, Merck, Janssen, Pfizer. Нефинансовые интересы: членство в ASCO, ESMO, Немецком медицинском обществе онкологии и гематологии; консультативная роль в Немецком онкологическом обществе; руководящая роль в Рабочей группе по медицинской онкологии (AIO).
T. Powles
United Kingdom
London
Competing Interests:
T. Powles декларирует получение финансирования исследований от компаний Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение гонораров за консультирование от Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Incyte, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astra Zeneca, Ipsen, MSD, Pfizer и Roche. M. Eto декларирует получение финансирования исследований от компаний Kissei, Sanofi, Astellas, ONO, Takeda и Bayer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от ONO, Chugai, Novartis, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Takeda, Janssen и Merck.
M. Eto
Japan
Fukuoka
Competing Interests:
Нет
E. Kopyltsov
Russian Federation
Omsk
Competing Interests:
Нет
S. Y. Rha
Korea, Republic of
Seoul
Competing Interests:
S.Y. Rha декларирует получение грантов и заключение контрактов с Amgen, Merck, Bristol Myers Squibb, MSD, Lilly, Daiichi Sankyo, Beigene, Eisai и AstraZeneca; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Amgen, Lilly, Bristol Myers Squibb, MSD и Eisai; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb, Merck, Indivumed, Beigene, Eisai и Daiichi Sankyo.
C. Porta
Italy
Bari
Competing Interests:
C. Porta декларирует получение гонораров за консультации от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Ipsen и MSD; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, General Electric, Ipsen и MSD; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Bristol Myers Squibb, Eisai, MSD, the European Society of Medical Oncology и the Italian Association for Medical Oncology.
R. Motzer
United States
New York, NY
Competing Interests:
R. Motzer декларирует финансирование исследований учреждению от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Genentech/Roche, Merck, Pfizer и Aveo Pharmaceuticals; получение гонораров за консультации от AstraZeneca, Aveo Pharmaceuticals, Eisai, EMD Serono, Exelixis, Genentech/ Roche, Incyte, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer и Takeda.
T. E. Hutson
United States
Dallas, TX
Competing Interests:
T.E. Hutson декларирует гранты или контракты, полученные учреждением, от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Astellas Pharma, Bayer/Onyx, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Johnson & Johnson, Novartis и Pfizer.
M. J. Méndez-Vidal
Spain
Córdoba
Competing Interests:
M.J. Méndez-Vidal декларирует получение гонораров за консультации от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, EUSA Pharma, Ipsen, Eisai, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Roche и Sanofi; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, EUSA Pharma, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche.
S. H. Hong
Korea, Republic of
Seoul
Competing Interests:
Нет
E. Winquist
Canada
London, ON
Competing Interests:
E. Winquist декларирует финансирование исследований учреждению от Ayala Pharmaceuticals, Eisai, Merck, Pfizer и Roche/Genentech; получение гонораров от Amgen, Bayer, Eisai, Merck и Roche.
J. C. Goh
Australia
St Lucia, QLD
Competing Interests:
J.C. Goh декларирует получение гонораров за консультирование и участие в консультационном совете MSD Australia, Bristol Myers Squibb и GlaxoSmithKline; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Janssen-Cilag, Ipsen, MSD Australia и AstraZeneca Australia; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от AstraZeneca Australia, GlaxoSmithKline и Pfizer.
P. Maroto
Spain
Barcelona
Competing Interests:
P. Maroto декларирует финансирование исследований учреждению от Roche.
T. Buchler
Czech Republic
Prague
Competing Interests:
T. Buchler декларирует финансирование исследований учреждению от AstraZeneca, Roche, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Merck и Novartis; получение гонораров за консультации от Bristol Myers Squibb, Astellas, Janssen и Sanofi/Aventis; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Ipsen, Bristol Myers Squibb, Servier и Pfizer; получение учреждением оборудования, материалов, лекарств, медицинской документации, подарков или других услуг от Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Roche и Servier.
T. Takagi
Japan
Tokyo
Competing Interests:
T. Takagi декларирует получение гонораров от Bristol Myers Squibb, Eisai и Ono Pharmaceutical.
J. E. Burgents
United States
Rahway, NJ
Competing Interests:
J.E. Burgents является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США. R. Perini является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США.
R. Perini
United States
Rahway, NJ
Competing Interests:
Нет
C. He
United States
Nutley, NJ
Competing Interests:
C. He является сотрудником Eisai Inc.
C. E. Okpara
United Kingdom
Hatfield
Competing Interests:
C.E. Okpara является сотрудником Eisai Ltd. J. McKenzie является сотрудником Eisai Inc.
J. McKenzie
United States
Nutley, NJ
Competing Interests:
Нет
T. K. Choueiri
United States
Boston, MA
Competing Interests:
T.K. Choueiri декларирует получение институциональной и/или личной, оплачиваемой и/или неоплачиваемой помощи в исследованиях, предоставление консультационных услуг и получение гонораров от Alkermes, AstraZeneca, Aravive, Aveo, Bayer, Bristol Myers Squibb, Calithera, Circle Pharma, Eisai, EMD Serono, Exelixis, GlaxoSmithKline, Gilead, IQVA, Infinity, Ipsen, Jansen, Kanaph, Lilly, Merck, Nikang, Nuscan, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi/Aventis, Scholar Rock, Surface Oncology, Takeda, Tempest, Up-To-Date, CME events Peerview, OncLive, MJH и др., вне рамок публикуемой статьи. Получал институциональные патенты, поданные на молекулярные изменения и реакцию/токсичность иммунотерапии, а также циркулирующей опухолевой ДНК. Финансирование: Tempest, Pionyr, Osel, Precede Bio, CureResponse. Комитеты: NCCN, GU Руководящий комитет, ASCO/ESMO, ACCRU, KidneyCan. Поддержка в написании и редактировании статьи могла частично финансироваться коммуникационными компаниями. Руководил несколькими лицами, не являющимися гражданами США, в исследовательских проектах с потенциальным частичным финансированием из неамериканских источников/иностранных фондов. Онкологический институт Дана-Фарбера мог получать дополнительное независимое финансирование от фармацевтических компаний или/и роялти, потенциально связанные с исследованиями по данной теме.
T.K. Choueiri частично получал поддержку Онкологического института Дана-Фарбера/Гарвардского онкологического центра Kidney SPORE 2P50CA101942-16, Программы 5P30CA006516-56, кафедры Кольберга в Гарвардской медицинской школе и семьи Trust, Michael Brigham, Pan Mass Challenge, фонда Hinda and Arthur Marcus и фонда Loker Pinard Funds для исследований рака почки в DFCI.
References
1. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2017;376:354–66. DOI: 10.1056/NEJMra1601333
2. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
3. Dudani S., de Velasco G., Wells J.C. et al. Evaluation of clear cell, papillary, and chromophobe renal cell carcinoma metastasis sites and association with survival. JAMA Netw Open 2021;4:e2021869. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.21869
4. Wei H., Miao J., Cui J. et al. The prognosis and clinicopathological features of different distant metastases patterns in renal cell carcinoma: analysis based on the SEER database. Sci Rep 2021;11:17822. DOI: 10.1038/s41598-021-97365-6
5. Hahn A.W., Lebenthal J., Genovese G. et al. The significance of sarcomatoid and rhabdoid dedifferentiation in renal cell carcinoma. Cancer Treat Res Commun 2022;33:100640. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100640
6. Bianchi M., Sun M., Jeldres C. et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012;23:973–80. DOI: 10.1093/annonc/mdr362
7. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Kidney Cancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf (accessed April 31, 2023).
8. Yue G., Deyu L., Lianyuan T. et al. Clinical features and prognostic factors of patients with metastatic renal cell carcinoma stratified by age. Aging (Albany NY) 2021;13:8290–305. DOI: 10.18632/aging.202637
9. Chen S.C., Kuo P.L. Bone metastasis from renal cell carcinoma. Int J Mol Sci 2016;17:987. DOI: 10.3390/ijms17060987
10. Coleman R., Hadji P., Body J.J. et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020;31:1650–63. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.019
11. Rathmell W.K., Rumble R.B., Van Veldhuizen P.J. et al. Management of metastatic clear cell renal cell carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 2022;40:2957–95. DOI: 10.1200/JCO.22.00868
12. Hamada S., Ito K., Kuroda K. et al. Clinical characteristics and prognosis of patients with renal cell carcinoma and liver metastasis. Mol Clin Oncol 2015;3:63–8. DOI: 10.3892/mco.2014.432
13. Leibovich B.C., Blute M.L., Cheville J.C. et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663–71. DOI: 10.1002/cncr.11234
14. Bottiglieri A., Sepe P., Stellato M. et al. Optimal choice of adjuvant treatment for renal cell carcinoma following nephrectomy. Cancer Manag Res 2022;14:3071–81. DOI: 10.2147/CMAR.S360441
15. Culp S.H., Tannir N.M., Abel E.J. et al. Can we better select patients with metastatic renal cell carcinoma for cytoreductive nephrectomy? Cancer 2010;116:3378–88. DOI: 10.1002/cncr.25046
16. Gong J., Maia M.C., Dizman N. et al. Metastasis in renal cell carcinoma: biology and implications for therapy. Asian J Urol 2016;3:286–92. DOI: 10.1016/j.ajur.2016.08.006
17. Motzer R.J., Banchereau R., Hamidi H. et al. Molecular subsets in renal cancer determine outcome to checkpoint and angiogenesis blockade. Cancer Cell 2020;38:803–17.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.10.011
18. Choueiri T.K., Atkins M.B., Bakouny Z. et al. Summary from the first kidney cancer research summit, September 12–13, 2019: a focus on translational research. J Natl Cancer Inst 2021;113:234–43. DOI: 10.1093/jnci/djaa064
19. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982
20. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126
21. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047
22. Braun D.A., Bakouny Z., Hirsch L. et al. Beyond conventional immune-checkpoint inhibition – novel immunotherapies for renal cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:199–214. DOI: 10.1038/s41571-020-00455-z
23. Van Allen E.M., Choueiri T.K. Dissecting the immunogenomic biology of cancer for biomarker development. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:133–4. DOI: 10.1038/s41571-020-00461-1
24. Burke J.F., Sussman J.B., Kent D.M., Hayward R.A. Three simple rules to ensure reasonably credible subgroup analyses. BMJ 2015;351:h5651. DOI: 10.1136/bmj.h5651
25. Ravi P., Bakouny Z., Schmidt A., Choueiri T.K. Novel therapeutic appro-aches and the evolution of drug development in advanced kidney cancer. Cancer J 2020;26:464–70. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000477
Review
For citations:
Grünwald V., Powles T., Eto M., Kopyltsov E., Rha S.Y., Porta C., Motzer R., Hutson T.E., Méndez-Vidal M.J., Hong S.H., Winquist E., Goh J.C., Maroto P., Buchler T., Takagi T., Burgents J.E., Perini R., He C., Okpara C.E., McKenzie J., Choueiri T.K. Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms. Cancer Urology. 2024;20(1):24-35. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35