Супрессор метастазирования кисcпептин (KISS1) в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком

Введение. Наиболее актуальными задачами в области улучшения результатов лечения почечно-клеточного рака (ПКР) остаются поиск и валидация молекулярных маркеров для его ранней диагностики и прогноза. Гены, подавляющие метастазирование, но не влияющие на развитие первичной опухоли, называют генами-супрессорами метастазирования. Исследование данного класса генов и их продуктов не только расширяет понимание механизмов опухолевой прогрессии, но и имеет практический интерес для диагностики, прогноза и поиска новых мишеней для терапии онкологических заболеваний. К числу таких генов относится KISS1, продуктом которого является белок кисспептин (KISS1).

Цель исследования – сравнительная оценка содержания KISS1 в сыворотке крови практически здоровых лиц и больных ПКР, а также анализ связи уровня этого белка с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания.

Материалы и методы. Обследованы 140 больных (88 мужчин, 52 женщины) ПКР разных стадий в возрасте от 29 до 82 лет. Светлоклеточный ПКР установлен у 84, папиллярный – у 38, хромофобный – у 18 пациентов. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров соответствующего возраста и пола. Содержание KISS1 в сыворотке крови определяли до лечения с помощью набора реактивов для прямого иммуноферментного анализа (Kisspeptin 1 – KISS1, Cloud-Clone Corp., США).

Результаты. Медиана содержания KISS1 в сыворотке крови здоровых доноров составила 51,7 пг/мл и была статистически значимо ниже, чем в общей группе больных ПКР, – 243,6 пг/мл (p <0,0001). ROC-анализ диагностической значимости уровня KISS1 в сыворотке крови проведен как для ПКР в целом, так и по отдельности для 3 его гистологических вариантов. Для общей группы чувствительность теста составила 75 %, специфичность – 80 % (площадь под ROC-кривой (AUC) 0,877; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,827–0,927; оптимальный пороговый уровень 130,8 пг/мл; p <0,0001). Для светлоклеточного ПКР чувствительность и специфичность – 85 % (AUC 0,941; 95 % ДИ 0,902–0,979; пороговый уровень 141,8 пг/мл; p <0,0001). При несветлоклеточных вариантах ПКР чувствительность данного маркера составила всего 58 %, тогда как специфичность сохранялась на уровне 80 % (для папиллярного ПКР AUC 0,787; 95 % ДИ 0,684–0,889; пороговый уровень 135,5 пг/мл; p <0,0001 и для хромофобного ПКР AUC 0,774; 95 % ДИ 0,617–0,929; пороговый уровень 132,1 пг/мл; p <0,001). Уровень KISS1 возрастает с увеличением распространенности заболевания, а именно на всех более поздних клинических стадиях по сравнению со стадией I, а также у пациентов с отдаленными метастазами по сравнению с теми, у кого метастазы отсутствуют. Более высокий уровень KISS1 в сыворотке крови выявлен также при низкой степени дифференцировки светлоклеточного и папиллярного ПКР по Фурману (G3–G4), чем при более дифференцированных (G1–G2) опухолях.

Заключение. Уровень KISS1 значимо повышается у больных ПКР по сравнению с контрольной группой и при данном заболевании является маркером, зависимым от стадии. Он обладает достаточно высокими диагностическими чувствительностью и специфичностью (в обоих случаях – 85 %) при наиболее часто встречающемся гистологическом типе ПКР – светлоклеточном. В связи с этим клиническое значение кисспептина при ПКР заслуживает дальнейшего более углубленного изучения.

1. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Alferov A.A. et al. Prognostic role of matrix metalloproteinases 2, 7, 8, 9 and their type 1 tissue inhibitor in blood serum of patients with kidney cancer. Bull Exp Biol Med 2020;168(5):673–6. DOI: 10.1007/s10517-020-04778-w

2. Steeg P.S., Ouatas T., Halverson D. et al. Metastasis suppressor genes: basic biology and potential clinical use. Clin Breast Cancer 2003;4(1):51–62. DOI: 10.3816/cbc.2003.n.012

3. Ly T., Harihar S., Welch D.R. KISS1 in metastatic cancer research and treatment: potential and paradoxes. Cancer Metastasis Rev 2020;39(3):739–54. DOI: 10.1007/s10555-020-09868-9

4. Harihar S., Welch D.R. KISS1 metastasis suppressor in tumor dormancy: a potential therapeutic target for metastatic cancers? Cancer Metastasis Rev 2023;42(1):183–96. DOI: 10.1007/s10555-023-10090-6

5. Hu K.L., Chang H.M., Zhao H.C. et al. Potential roles for the kisspeptin/kisspeptin receptor system in implantation and placentation. Hum Reprod Update 2019;25(3):326–43. DOI: 10.1093/humupd/dmy046

6. Wang C.H., Qiao C., Wang R.C., Zhou W.P. KiSS-1-mediated suppression of the invasive ability of human pancreatic carcinoma cells is not dependent on the level of KiSS-1 receptor GPR54. Mol Med Rep 2016;13(1):123–9. DOI: 10.3892/mmr.2015.4535

7. Wang W., Yang Z.L., Liu J.Q. et al. Overexpression of MTA1 and loss of KAI-1 and KiSS-1 expressions are associated with invasion, metastasis, and poor-prognosis of gallbladder adenocarcinoma. Tumori 2014;100(6):667–74. DOI: 10.1700/1778.19276

8. Teng Y., Mei Y., Hawthorn L., Cowell J.K. WASF3 regulates miR-200 inactivation by ZEB1 through suppression of KISS1 leading to increased invasiveness in breast cancer cells. Oncogene 2014;33(2):203–11. DOI: 10.1038/onc.2012.565

9. Zhu N., Zhao M., Song Y. et al. The KiSS-1/GPR54 system: Essential roles in physiological homeostasis and cancer biology. Genes Dis 2022;9(1):28–40. DOI: 10.1016/j.gendis.2020.07.008

10. Ohtaki T., Shintani Y., Honda S. et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature 2001;411(6837):613–7. DOI: 10.1038/35079135

11. Kuohung W., Kaiser U.B. GPR54 and KiSS-1: role in the regulation of puberty and reproduction. Rev Endocr Metab Disord 2006;7(4):257–63. DOI: 10.1007/s11154-006-9020-2

12. Francis V.A., Abera A.B., Matjila M. et al. Kisspeptin regulation of genes involved in cell invasion and angiogenesis in first trimester human trophoblast cells. PLoS One 2014;9(6):e99680. DOI: 10.1371/journal.pone.0099680

13. Ciaramella V., Della Corte C.M., Ciardiello F., Morgillo F. Kisspeptin and cancer: molecular interaction, biological functions, and future perspectives. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:115. DOI: 10.3389/fendo.2018.00115

14. Loosen S.H., Luedde M., Lurje G. et al. Serum levels of kisspeptin are elevated in patients with pancreatic cancer. Dis Markers 2019;2019:5603474. DOI: 10.1155/2019/5603474

15. Canbay E., Ergen A., Bugra D. et al. Kisspeptin-54 levels are increased in patients with colorectal cancer. World J Surg 2012;36(9):2218–24. DOI: 10.1007/s00268-012-1636-7

16. Ergen A., Canbay E., Bugra D. et al. Plasma Kisspeptin-54 levels in gastric cancer patients. Int J Surg 2012;10(9):551–4. DOI: 10.1016/j.ijsu.2012.08.014

17. Gatti L., Rolli L., Corno C. et al. Increased serum levels of KiSS1- derived peptides in non-small cell lung cancer patient liquid biopsies and biological relevance. Transl Lung Cancer Res 2022;11(7):1315–26. DOI: 10.21037/tlcr-22-52

18. Harihar S., Ray S., Narayanan S. et al. Role of the tumor microenvironment in regulating the anti-metastatic effect of KISS1. Clin Exp Metastasis 2020;37(2):209–23. DOI: 0.1007/s10585-020-10030-6

19. Zheng S., Chang Y., Hodges K.B. et al. Expression of KISS1 and MMP-9 in non-small cell lung cancer and their relations to metastasis and survival. Anticancer Res 2010;30(3):713–8.