Клинические аспекты рака предстательной железы у больных с выявленными герминальными и соматическими мутациями в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

Введение. В клинической практике наблюдается необходимость прогнозирования клинического течения рака предстательной железы (РПЖ) при наличии герминальных и соматических мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) ввиду нетипичного ответа на стандартные методы лечения. Также целесообразность тестирования мутационного статуса генов HRR обусловлена возможностью применения стратегии PARP-ингибирования Олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ). Помимо расширения возможностей таргетной терапии недооценена необходимость информирования родственников о вероятности носительства герминальных мутаций. Также важно осознание факта накопления соматических изменений как в первичной опухоли, так и в метастатическом очаге в процессе эволюции опухоли и под влиянием лекарственного лечения, что диктует возможность повторной биопсии при исчерпанных вариантах терапии.
Цель исследования – изучение особенностей клинического течения и ответа на лекарственную терапию РПЖ в зависимости от выявленных мутаций в генах HRR.
Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Краснодар). Ретроспективно проанализированы клинико-морфологические данные 27 больных РПЖ с выявленными герминальными и соматическими мутациями в генах HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL). Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v.22.
Результаты и заключение. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Чаще выявлялись мутации в генах BRCA2 (37 %), CHEK2 (18,5 %), ATM (14,8 %). Более половины пациентов (69 %) имели первично-метастатическое заболевание. Чаще выявлены опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4), прогностическая группа 2 (G2) и 7 (4 + 3), прогностическая группа 3 (G3) по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) – по 27 % соответственно. На время до развития мКРРПЖ не влиял тип мутации (р = 0,216). Время до развития кастрационной резистентности близко к статистической значимости увеличивается в случае первичной распространенности T3–4N0M0 по сравнению с другой распространенностью (log-rank р = 0,092). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) при монохимиотерапии доцетакселом значимо дольше при назначении по поводу метастатического гормоночувствительного РПЖ с мутациями в генах HRR по сравнению с назначением препарата при мКРРПЖ (р = 0,061) и первично метастатическом заболевании (р = 0,04). При этом риск прогрессирования на фоне терапии выше при наличии поражения регионарных лимфатических узлов при первичной распространенности (р = 0,005; отношение рисков 1,167; 95 % доверительный интервал 2,765–267). Также выявлено преимущество в ВБП при назначении доцетаксела при мутациях в генах BRCA1/2 и ATM по сравнению с другими мутациями (р = 0,038). При назначении терапии антиандрогенами 2-го поколения или абиратерона время без прогрессирования близко к статистической значимости выше в группе пациентов с РПЖ с мутациями в генах HRR прогностической группы G3 (ISUP) по сравнению с другими прогностическими группами (log-rank р = 0,091, Breslow p = 0,076, Taron-Ware p = 0,074). Таргетную терапию PARP-ингибитором Олапарибом в представленном исследовании получили 10 пациентов с мутациями HRR. При этом по данным регистрационного исследования III фазы PROfound показано преимущество Олапариба при мКРРПЖ в выживаемости без рентгенологического прогрессирования как при герминальных, так и при соматических мутациях в группе А (BRCA1, BRCA2, ATM) и в общей группе (А и В – других мутаций HRR).

1. Castro E., Goh C., Leongamornlert D. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur Urol 2015;68(2):186–93. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.022

2. Chakraborty G., Armenia J., Mazzu Y.Z. et al. Significance of BRCA2 and RB1 co-loss in aggressive prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2020;26(8):2047–64. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1570

3. Annala M., Vandekerkhove G., Khalaf D. et al. Circulating tumor DNA genomics correlate with resistance to abiraterone and enzalutamide in prostate cancer. Cancer Discov 2018;8(4):444–57. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0937

4. Nizialek E., Lotan T.L., Isaacs W.B. The somatic mutation landscape of germline CHEK2- altered prostate cancer. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl):5084. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5084

5. Lotan T.L., Kaur H.B., Salles D. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 2021;34(6):1185–93. DOI: 10.1038/s41379-020-00731-4

6. Jonsson P., Bandlamudi C., Cheng M.L. et al. Tumour lineage shapes BRCA-mediated phenotypes. Nature 2019;571(7766):576–9. DOI: 10.1038/s41586-019-1382-1

7. Poti A., Gyergyak H., Nemeth E. et al. Correlation of homologous recombination deficiency induced mutational signatures with sensitivity to PARP inhibitors and cytotoxic agents. Genome Biol 2019;20(1):240–52. DOI: 10.1186/s13059-019-1867-0

8. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434(7035):917–21. DOI: 10.1038/nature03445

9. Clarke N.W., Armstrong A.J., Thiery-Vuillemin A. et al. Abiraterone and olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. New Engl J Med Evid 2022;1(9). DOI: 10.1056/EVIDoa2200043

10. Shaya J., Lee A., Cabal A. et al. The prognostic significance of homologous recombination repair pathway alterations in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Clin Oncol 2021;39(6):150. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.150

11. De Bono J., Mateo J., Kizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091–102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440