Генетические и эпигенетические особенности немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у больных, инфицированных вирусом папилломы человека: обзор литературы

Инфекционные заболевания и хроническое воспаление – важные факторы риска развития злокачественных опухолей. Одним из ключевых инфекционных агентов, участвующих в онкогенезе, является вирус папилломы человека (ВПЧ). Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря определяется как поверхностная неоплазия, ограниченная слизистой оболочкой. Заболевание отягощено рецидивом в 80 % случаев и прогрессированием в 30 % случаев. Развитие заболевания связано с влиянием различных канцерогенных агентов, включая ВПЧ. В настоящее время выявлена непосредственная взаимосвязь между наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани мочевого пузыря с маркерами пролиферативной активности, ангиогенеза и факторов апоптоза. Все больше исследователей склоняются к причастности вируса к развитию рецидивных форм рака мочевого пузыря и появлению инвазивных, низкодифференцированных форм. Улучшение диагностики и послеоперационного мониторинга немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря невозможно без совершенствования малоинвазивных молекулярных методов. Для этого необходимо понимание молекулярных механизмов влияния ВПЧ на развитие рака мочевого пузыря.

Данный обзор посвящен анализу молекулярных механизмов влияния ВПЧ на течение немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Подробно рассмотрены особенности экспрессии микроРНК у больных с ВПЧ высокого онкогенного риска и немышечно-инвазивным либо мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Описана роль miR-34а, -218, -20a, -424, -200a, -205-5p, -944, -100, -99a, -202, -30a, -145-5p, -195 и -199a-5 в развитии и прогрессировании рака мочевого пузыря. Рассмотрены механизмы нарушения функционирования ключевых клеточных сигнальных путей при интеграции ВПЧ у больных раком мочевого пузыря, включая изменение копийности генов и уровня метилирования.

Тем не менее количество ВПЧ-положительных образцов опухолей, которые, по данным литературы, были всесторонне проанализированы с использованием полногеномных исследований, остается небольшим. Поэтому исследования более крупных когорт пациентов будут полезны для дальнейшей детализации событий интеграции ВПЧ и связанных с ними геномных изменений, а также для изучения клинических проявлений последствия этих изменений. Дальнейшие исследования клинических последствий наблюдаемых геномных изменений необходимы для точной стратификации пациентов для таргетной, лучевой и химиотерапии.

1. Косова И.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А. и др. Иммуногистохимические аспекты рака мочевого пузыря на фоне вирусной инфекции. Онкоурология 2018;14(2):142–54. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154

2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

3. Пшихачев А.М., Михалева Л.М., Гусниев М.А. и др. Клиникоморфологические особенности немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: влияние на лечение, прогноз и рецидив заболевания (обзор литературы). Онкоурология 2021;17(1):134–41. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-134-141

4. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска и рак мочевого пузыря. Урология 2017;(3):60–6.

5. Musangile F.Y., Matsuzaki I., Okodo M. et al. Detection of HPV infection in urothelial carcinoma using RNAscope: Clinicopathological characterization. Cancer Med 2021;10(16):5534–44. DOI: 10.1002/cam4.4091

6. Немцова М.В., Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря. Альманах клинической медицины 2015;(41):79–88. DOI: 10.18786/2072-0505-2015-41-79-88

7. Старцев В.Ю., Балашов А.Е., Мерзляков А.С. и др. Молекулярные детерминанты рецидива уротелиальной опухоли человека. Онкоурология 2021;17(3):130–9. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-3-130-139

8. Della Torre G., Pilotti S., De Palo G., Rilke F. Viral particles in cervical condylomatous lesions. Tumori 1978;64(5):549–53. DOI: 10.1177/030089167806400513

9. Boshart M., Gissmann L., Ikenberg H. et al. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J 1984;3(5):1151–7. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1984.tb01944.x

10. Smith N.J., Fenton T.R. The APOBEC3 genes and their role in cancer: insights from human papillomavirus. J Mol Endocrinol 2019;62(4):R269–87. DOI: 10.1530/JME-19-0011

11. Scarth J.A., Patterson M.R., Morgan E.L., Macdonald A. The human papillomavirus oncoproteins: a review of the host pathways targeted on the road to transformation. J Gen Virol 2021;102(3):001540. DOI: 10.1099/jgv.0.001540

12. Parfenov M., Pedamallu C.S., Gehlenborg N. et al. Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(43):15544–9. DOI: 10.1073/pnas.1416074111

13. Rusan M., Li Y.Y., Hammerman P.S. Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res 2015;21(9):2009–19. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101

14. He L., Yang B., Jian D. et al. Prognostic value of HPV E6 and APOBEC3B in upper urinary tract urothelial carcinoma. Dis Markers 2022;2022:2147494. DOI: 10.1155/2022/2147494

15. Sun J.X., Xu J.Z., Liu C.Q. et al. The association between human papillomavirus and bladder cancer: evidence from meta-analysis and two-sample mendelian randomization. J Med Virol 2022. DOI: 10.1002/jmv.28208

16. Muresu N., Di Lorenzo B., Saderi L. et al. Prevalence of human papilloma virus infection in bladder cancer: a systematic review. Diagnostics (Basel) 2022;12(7):1759. DOI: 10.3390/diagnostics12071759

17. Khatami A., Salavatiha Z., Razizadeh M.H. et al. Bladder cancer and human papillomavirus association: a systematic review and meta-analysis. Infect Agent Cancer 2022;17(1):3. DOI: 10.1186/s13027-022-00415-5

18. Collins K., Hwang M., Hamza A., Rao P. Prevalence of high-risk human papillomavirus in primary squamous cell carcinoma of urinary bladder. Pathol Res Pract 2020;216(9):153084. DOI: 10.1016/j.prp.2020.153084

19. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(2):47–61. DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61

20. Martinez I., Gardiner A.S., Board K.F. et al. Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carcinoma cells. Oncogene 2008;27(18):2575–82. DOI: 10.1038/sj.onc.1210919

21. Liu X. Up-regulation of miR-20a by HPV16 E6 exerts growthpromoting effects by targeting PDCD6 in cervical carcinoma cells. Biomed Pharmacother 2018;102:996–1002. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.03.154

22. Cheng Y., Geng L., Zhao L. et al. Human papillomavirus E6-regulated microRNA-20b promotes invasion in cervical cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase 2. Mol Med Rep 2017;16:5464–70. DOI: 10.3892/mmr.2017.7231

23. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки. Современные проблемы науки и образования 2020;(1):98–9. DOI: 10.17513/spno.29529

24. Mandal P., Saha S.S., Sen S. et al. Cervical cancer subtypes harbouring integrated and/or episomal HPV16 portray distinct molecular phenotypes based on transcriptome profiling of mRNAs and miRNAs. Cell Death Discov 2019;5:81. DOI: 10.1038/s41420-019-0154-x

25. Qian K., Pietila T., Ronty M. et al. Identification and validation of human papillomavirus encoded microRNAs. PLoS One 2013;8:e70202. DOI: 10.1371/journal.pone.0070202

26. Tornesello M.L., Faraonio R., Buonaguro L. et al. The role of microRNAs, long non-coding RNAs, and circular RNAs in cervical cancer. Front Oncol 2020;10:150. DOI: 10.3389/fonc.2020.00150

27. Borkowska E.M., Konecki T., Pietrusiński M. et al. MicroRNAs which can prognosticate aggressiveness of bladder cancer. Cancers (Basel) 2019;11(10):1551. DOI: 10.3390/cancers11101551

28. Alter B.P., Giri N., Savage S.A. et al. Squamous cell carcinomas in patients with Fanconi anemia and dyskeratosis congenita: a search for human papillomavirus. Int J Cancer 2013;133(6):1513–5. DOI: 10.1002/ijc.28157

29. Moisoiu T., Dragomir M.P., Iancu S.D. et al. Combined miRNA and SERS urine liquid biopsy for the point-of-care diagnosis and molecular stratification of bladder cancer. Mol Med 2022;28(1):39. DOI: 10.1186/s10020-022-00462-z

30. Campbell J.D., Yau C., Bowlby R. et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063

31. Ojesina A.I., Lichtenstein L., Freeman S.S. et al. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas. Nature 2014;506(7488):371–5. DOI: 10.1038/nature12881

32. McConnell B.B., Ghaleb A.M., Nandan M.O., Yang V.W. The diverse functions of Kruppel-like factors 4 and 5 in epithelial biology and pathobiology. Bioessays 2007;29:549–57. DOI: 10.1002/bies.20581

33. Graziano V., De Laurenzi V. Role of p63 in cancer development. Biochim Biophys Acta 2011;1816(1):57–66. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.04.002

34. Akagi K., Li J., Broutian T.R. et al. Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability. Genome Res 2014;24(2):185–99. DOI: 10.1101/gr.164806.113

35. Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кит О.И., Кутилин Д.С. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности. Онкогинекология 2021;(4(40)):35–49.

36. Shin H.J., Joo J., Yoon J.H. et al. Physical status of human papillomavirus integration in cervical cancer is associated with treatment outcome of the patients treated with radiotherapy. PLoS One 2014;9(1):e78995. DOI: 10.1371/journal.pone.0078995

37. Wilting S.M., Smeets S.J., Snijders P.J. et al. Genomic profiling identifies common HPV-associated chromosomal alterations in squamous cell carcinomas of cervix and head and neck. BMC Med Genomics 2009;2:32. DOI: 10.1186/1755-8794-2-32

38. Lajer C.B., Garnaes E., Friis-Hansen L. et al. The role of miRNAs in human papilloma virus (HPV)-associated cancers: bridging between HPV-related head and neck cancer and cervical cancer. Br J Cancer 2012;106(9):1526–34. DOI: 10.1038/bjc.2012.109

39. Mirghani H., Amen F., Blanchard P. et al. Treatment de-escalation in HPV-positive oropharyngeal carcinoma: ongoing trials, critical issues and perspectives. Int J Cancer 2015;136(7):1494–503. DOI: 10.1002/ijc.28847