Эффективность и безопасность комбинации ленватиниба и эверолимуса у больных диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне антиангиогенной т аргетной терапии: результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования ROSLERCM

Цель – оценка эффективности и безопасности комбинации ленватиниба и эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим на фоне или после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии.

Методы. В российское многоцентровое наблюдательное исследование ROSLERCM последовательно включены 73 больных верифицированным диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне или после ≥1 линии антиангиогенной терапии, получавших ленватиниб (18 мг / сут) с эверолимусом (5 мг / сут) в 20 клинических центрах России. Медиана возраста – 59 лет (23– 73 года), соотношение мужчин и женщин – 3:1. Доминирующим гистологическим типом опухоли был светлоклеточный вариант (71 (95,8 %)). Более 2 линий терапии ранее получали 45 (61,6 %) больных. На момент старта комбинированной таргетной терапии соматический статус ECOG PS 2–4 имел место у 16 (20,5 %), к группе плохого прогноза IMDC относились 33 (45,2 %)больных. В большинстве случаев метастазы были множественными (71 (97,3 %)) и локализовались более чем в 1 органе 61 (83,6 %). Первичная опухоль была удалена у большинства (64 (87,7 %)) пациентов. Медиана наблюдения – 9,7 мес (1–26) мес.

Результаты. Медиана беспрогрессивной выживаемости достигла 16,9 (95 % доверительный интервал 12,1–20,6), ОВ – 20,8 (95 % ДИ 15,7–25,9) мес. Частота объективных ответов на лечение составила 11 % (8/73), (медиана длительности – 10,5 (4,3–16,8) мес), контроля над опухолью – 93,2 % (68/73) (медиана длительности – 10,0 (2,5–17,5) месяца). Нежелательные явления развились у 83,6 % (61 / 73) пациентов и достигли III–V степеней тяжести в 23,3 % (17 / 73) случаев. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степеней тяжести были диарея (10 (13,6 %)) и артериальная гипертензия (6 (8,2 %)). Непереносимая токсичность послужила поводом для отмены комбинированной таргетной терапии в 4,2 % (3 / 73), перерыва в лечении – в 30,1 % (22 / 73) и редукции дозы ленватиниба – в 32,9 % (24 / 73) случаев.

Заключение. У неотобранных больных, получающих лечение в широкой клинической практике, зарегистрирована сопоставимая выживаемость, более низкая частота объективных ответов и лучшая переносимость терапии ленватинибом с эверолимусом по сравнению с результатами регистрационного исследования.

1. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449–56. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9.

2. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18): 4256–65. DOI: 10.1002/cncr.25219.

3. Ko J.J., Xie W., Kroeger N. et al. The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a population-based study. Lancet Oncol 2015;16(3):293–300. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71222-7.

4. Носов Д.А., Волкова М. И., Гладков О. А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечноклеточного рака. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018. Том 8. С. 440–446.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer, version 3.2019.

6. Escudier B. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019. DOI: 10.1093/annonc/mdz056.

7. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology (EAU), 2018. Pp. 34–40.

8. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228–47. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

9. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

10. IBM SPSS Statistics. Available at: http://www.predictive.ru/software/statistics.htm.

11. StatSoft. Available at: http://statsoft.ru.

12. Инструкция по медицинскому применению препарата ленватиниб. Регистрационный номер ЛП-003398 (с изменениями от 06.12.2016).

13. Инструкция по медицинскому применению препарата эверолимус. Регистрационный номер ЛП-002288.

14. Grünwald V., Bavbek S.E. An international expanded-access programme of everolimus: addressing safety and efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy. EJC 2012;48(3):324–32.

15. Motzer R. ESMO 2012 oral presentation; abstract LBA8_PR.

16. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714.

17. Rini B.I. Poster presentation at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress. October 19–23, 2018. Munich, Germany. Poster 875P.

18. Choueiri T.K., Hessel C., Halabi S. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer. 2018;94:115–25. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.02.012.

19. Mollica V., Di Nunno V., Gatto L. et al. Resistance to systemic agents in renal cell carcinoma predict and overcome genomic strategies adopted by tumor. Cancers 2019;11(6):830. DOI: 10.3390/cancers11060830.

20. De Lisi D., De Giorgi U., Lolli C. et al. Lenvatinib in the management of metastatic renal cell carcinoma: a promising combination therapy? Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018;14(4):461–7. DOI: 10.1080/17425255.2018.1455826.

21. Boss D.S., Glen H., Beijnen J.H. et al. A phase I study of E7080, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2012;106(10):1598–604. DOI: 10.1038/bjc.2012.154.

22. Molina A.M., Hutson T.E., Larkin J. et al. A phase 1b clinical trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in combination with everolimus for treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(1):181–9. DOI: 10.1007/s00280-013-2339-y.

23. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol 2016;17(1):e4–5. DOI: 10.1016/S14702045(15)00543-4.

24. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9.

25. Motzer R., Hutson T., Glen H. et al. Randomized phase II, three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Poster ASCO, Chicago, IL, 1 June 2015. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/record/109690/abstract.