Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы

Цель исследования — оценить прогностическое влияние герминальных патогенных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, получивших радикальное лечение.

Материалы и методы. В ретроспективный анализ включены данные 102 больных раком предстательной железы, у которых был достигнут надир простатического специфического антигена после радикальной простатэктомии (n = 85) или лучевой терапии (n = 17). Критериями исключения были надир послеоперационного простатического специфического антигена >0,2 нг/мл, наличие адъювантной гормональной терапии. При наблюдении биохимический рецидив выявлен у 65 (63,7 %) больных, метастатическое прогрессирование заболевания — у 39 (38,2 %). Всем пациентам выполнена ДНК-диагностика герминальных клинически значимых патогенных мутаций 1100delC, I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2, мутаций 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3875del4, 3819del5, C61G, 2080delA в гене BRCA1, 6174delT в гене BRCA2 с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (панель «Онкогенетика», регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08415), вторым этапом проведено определение кодирующей части генов BRCA1 и BRCA2 с использованием метода секвенирования по Сэнгеру на платформе Beckman Coulter enomeLab GeXP.

Результаты. Патогенные герминальные мутации в гене CHEK2 выявлены в 16 (15,7 %) из 102 случаев: миссенс-мутация I157T (c. 470T>C, rs17879961) в гетерозиготном состоянии у 15 (14,7 %) пациентов, мутация IVS2+1G>A (c. 319+1G>A, rs765080 766) в гетерозиготном состоянии у 1 (0,9 %).

Случаев наследования мутации 1100delC в гене CHEK2 и клинически значимых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не обнаружено. Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2являются достоверным независимым маркером неблагоприятного прогноза выживаемости без биохимического рецидива (отношение рисков (ОР) 3,272; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,688—6,341; p <0,001) и имеют тенденцию значимости фактора неблагоприятного прогноза безметастатической выживаемости (ОР 2,186; 95 % ДИ 0,932—5,126; p = 0,072). Данные подгруппового анализа подтверждают независимую прогностическую значимость патогенных герминальных мутаций в гене CHEK2 при локализованной стадии рака предстательной железы (выживаемость без биохимического рецидива: ОР 3,048; 95 % ДИ 1,024—9,078; p = 0,045; безметастатическая выживаемость: ОР 5,168; 95 % ДИ 1,231—21,699;p = 0,025), а также тенденцию значимости для больных с местно-распространенными стадиями T3—T4N0M0 (выживаемость без биохимического рецидива ОР 3,099; 95 % ДИ 0,991—9,689; р = 0,052) и ТлюбаяN1M0 (безметастатическая выживаемость: ОР 5,089; 95 % ДИ 0,724—35,755; p = 0,102). Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2 ассоциированы с повышенным риском раннего биохимического рецидива в течение 12 мес (ОР 3,795; 95 % ДИ2,06—6,98; p <0,001) и раннего метастатического прогрессирования в течение 24 мес (ОР 6,72; 95 % ДИ2,02—22,34; p = 0,004) после радикального лечения. Настоящее исследование имеет определенные ограничения, связанные с ретроспективным набором и малой выборкой пациентов.

Заключение. Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2являются фактором неблагоприятного прогноза для больных раком предстательной железы, ассоциированным с повышенным риском раннего биохимического рецидива и метастатического прогрессирования заболевания после радикального лечения, снижением выживаемости без биохимического рецидива и безметастатической выживаемости.

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с.

3. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol 2001;166(6):2185—8. PMID: 11696732.

4. Zumsteg Z.S., Chen Z., Howard L.E. et al. Modified risk stratification grouping using standard clinical and biopsy information for patients undergoing radical prostatectomy: results from SEARCH. Prostate 2017;77(16):1592— 600. DOI: 10.1002/pros.23436. PMID: 28994485. Available at: https://doi.org/10.1002/pros.23436.

5. Park Y.H., Kim Y., Yu H. et al. Is lympho-vascular invasion a powerful predictor for biochemical recurrence in pT3 N0 prostatecancer? Results from the K-CaP database. Sci Rep 2016;6:25419. DOI: 10.1038/srep25419. PMID: 27146602.

6. Zareba P., Flavin R., Isikbay M. et al. Perineural invasion and risk of lethal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017;26(5):719—26. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0237. PMID: 28062398.

7. Bravi C.A., Shariat Sh.F., Mirone V. et al. MP34-09 Prevalence and prognostic impact of prostate cancer histological variants at radical prostatectomy: a long-term, single center analysis. J Urol;199(4):e441. Available at: https://doi.org/10.1016/j.juro.2018.02.1101.

8. Robinson D., Van Allen E.M., Wu Y.M. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5): 1215—28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.001. PMID: 26000489.

9. Ghabili K., Nguyen K., Hsiang W. et al. National trends in the management of patients with positive surgical margins at the time of radical prostatectomy. J Clin Oncol 2018;36:6_suppl:111. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.111.

10. Bandini M., Preisser F., Soligo M. et al. MP21-14 Stage-migration and survival of lymph node positive prostate cancer patients: a comprehensive trend analyses of surgically treated men over the last two decades. J Urol;199(4):e268. Available at: https://doi.org/10.1016/j.juro.2018.02.705.

11. Castro E., Goh C., Olmos D. et al. Germ-line BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31:1748—57. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.1882. PMID:23569316. Available at: https://doi.org/10.1200/JCO.2012.43.1882.

12. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443—53. PMID: 27433846. Available at: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603144.

13. Gin V.N., Hegarty S.E., Hyatt C. et al. Germline genetic testing for inherited prostate cancer in practice: Implications for genetic testing, precision therapy, and cascade testing. Prostate 2018;1—7. Available at: https://doi.org/10.1002/pros.23739.

14. Pan M., Cong P„ Wang Y. et al. Novel LOVD databases for hereditary breast cancer and colorectal cancer genes in the Chinese population. Hum Mutat 2011;32(12):1335—40. DOI: 10.1002/humu.21588. PMID: 21901790.

15. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Савёлов НА., Матвеев В.Б. О стадировании онкоурологических заболеваний по обновленной TNM-классификации 8-го издания. Онкоурология. 2018;14(1):166—72. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-1-166-172.

16. Hirao A., Kong Y.Y., Matsuoka S. et al. DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2. Science 2000;287:1824—7. PMID: 10710310.

17. Cai Z., Chehab N.H., Pavletich N.P. Structure and activation mechanism of the CHK2 DNA damage checkpointkinase. Mol Cell 2009;35:818—29. DOI: 10.1016/j.molcel.2009.09.007. PMID: 19782031.

18. Ahn J., Urist M., Prives C. The Chk2 protein kinase. DNA Repair (Amst) 2004;3:1039—47. DOI: 10.1016/j.dnarep.2004.03.033. PMID: 15279791.

19. Bartek J., Lukas J. Chk1 and Chk2 kinases in checkpoint control and cancer. Cancer Cell 2003;3:421 —9. PMID: 12781359.

20. Stracker T.H., Usui T., Petrini J.H. Taking the time to make important decisions: the checkpoint effector kinases Chk1 and Chk2 and the DNA damage response. DNA Repair (Amst) 2009;8:1047—54. DOI: 10.1016/j.dnarep.2009.04.012. PMID: 19473886.

21. Harper J.W., Elledge S.J. The DNA da-mage response: ten years after. Mol Cell 2007;28:739—45. DOI: 10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID: 18082599.

22. Falck J., Mailand N., Syljuasen R.G. et al. The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis. Nature 2001;410:842—7. DOI: 10.1038/35071124. PMID: 11298456.

23. Matsuoka S., Rotman G., Ogawa A. et al. Ataxia telangiectasia-mutated phosphorylates Chk2 in vivo and in vitro. Proc Natl Acad.Sci USA 2000;97:10389—94. DOI: 10.1073/pnas.190030497. PMID: 10973490.

24. Lukas C., Falck J., Bartkova J. et al. Distinct spatiotemporal dynamics of mammalian checkpoint regulators induced by DNA damage. Nat Cell Biol 2003;5: 255—60. DOI: 10.1038/ncb945. PMID: 12598907.

25. Antoni L., Sodha N., Collins I. et al. CHK2 kinase: cancer susceptibility and cancer therapy — two sides of the same coin? Nat Rev Cancer 2007;7:925—36. DOI: 10.1038/nrc2251. PMID: 18004398.

26. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet 2002;31:55-9. DOI: 10.1038/ng879. PMID: 11967536.

27. Vahteristo P., Bartkova J., Eerola H. et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer. Am J Hum Genet 2002;71:432-8. DOI: 10.1086/341943. PMID: 12094328.

28. Aktas D., Arno M.J., Rassool F. et al. Analysis of CHK2 in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2002;26:985-7. PMID: 12363465.

29. Dong X., Wang L., Taniguchi K. et al. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk. Am J Hum Genet 2003;72:270— 80. DOI: 10.1086/346094. PMID: 12533788.

30. Kleibl Z., Havranek O., Hlavata I. et al. The CHEK2 gene I157T mutation and other alterations in its proximity increase the risk of sporadic colorectal cancer in the Czech population. Eur J Cancer 2009;45(4):618—24. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.022. PMID: 18996005.

31. Matsuoka S., Nakagawa T., Masuda A. et al. Reduced expression and impaired kinase activity of a Chk2 mutant identified in human lung cancer. Cancer Res 2001;61:5362-5. PMID: 11454675.

32. Miller C.W., Ikezoe T., Krug U. et al. Mutations of the CHK2 gene are found in some osteosarcomas, but are rare in breast, lung, and ovarian tumors. Genes Chromosomes Cancer 2002;33:17-21. PMID: 11746983.

33. Наседкина Т.В., Громыко О.Е., Емельянова М.А. и др. Определение герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 с использованием биочипов у больных раком молочной железы. Молекулярная биология 2014;48(2):243-50. DOI: 10.7868/S0026898414020141.

34. Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM у больных раком яичников в российской популяции. Опухоли женской репродуктивной системы 2014;(4):51 —6.

35. Батенева Е.И. Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников. Автореф. дис. ... на канд. мед. наук. РОНЦ им. Н.Н. Блохина, M., 2015. C. 22.

36. Cybulski C., Wokolorczyk D., Kluzniak W. et al. An inherited NBN mutation is associated with poor prognosis prostate cancer. Br J Cancer 2013;108(2):461-8. DOI: 10.1038/bjc.2012.486. PMID: 23149842.

37. Seppala E.H., Ikonen T., Mononen N. et al. CHEK2 variants associate with he-reditary prostate cancer. Br J Cancer 2003;89(10):1966—70. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601425. PMID: 14612911.

38. Paulo P., Maia S., Pinto C. et al. Targeted next generation sequencing identifies functionally deleterious germline mutations in novel genes in early-onset/familial prostate cancer. PLoS Genet 2018;14(4):e1007355. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007355. PMID: 29659569.

39. Wu Y., Yu H., Zheng S.L. et al. A comprehensive evaluation of CHEK2 germline mutations in men with prostate cancer. Prostate 2018;78(8):607—15. DOI: 10.1002/pros.23505. PMID: 29520813.