Герминальные нонсенс-мутации в гене SMARCB1 у российских пациентов с рабдоидными опухолями почек

Злокачественные рабдоидные опухоли (ЗРО) относятся к одним из наиболее агрессивно протекающих новообразований раннего детского возраста. Для их развития характерно наличие инактивирующей мутации гена SMARCB1 (hSNF5/INI1/BAF47), супрессора опухолевого роста, локализованного в локусе 22q11.2. До 30% случаев заболевания обусловлено наличием герминальных мутаций этого гена, что на сегодняшний день расценивается как проявление синдрома предрасположенности к развитию рабдоидных опухолей I типа (RTPS1). С целью определения мутаций гена SMARCB1 в рамках совершенствования генетической лабораторной диагностики RTPS1, а также оценки соотношения гено-фенотипических корреляций при данном заболевании, нами было проведено исследование кодирующей части гена SMARCB1 с помощью ПЦР и последующего секвенирования у 18 пациентов с ЗРО различной локализации. У трех пациентов был подтвержден RTPS1 и найдены de novo нонсенс-мутации c.157C→T (p.R53*), с.669_670del (p.C223*) и c.843G→A (p.W281*), что ассоциировалось с ЗРО почек, ранним возрастом на момент постановки диагноза (медиана 2,6 мес) и дальнейшим неблагоприятным прогнозом заболевания. Выявление герминальных мутаций SMARCB1 у пациентов со ЗРО имеет важное значение для оценки рисков развития метахронных опухолей и медико-генетического консультирования членов семьи.

злокачественная рабдоидная опухоль, ген SMARCB1, нонсенс-мутация, секвенирование, опухоль почки

1. Van den Heuvel-Eibrink M.M., van Tinteren H., Rehorst H. et al. Malignant rhabdoid tumours of the kidney (MRTKs), registered on recent SIOP protocols from 1993 to 2005: a report of the SIOP renal tumour study group. Pediatr Blood Cancer 2011;56(5):733–7. DOI: 10.1002/pbc.22922. PMID: 21370404.

2. Heck J.E., Lombardi C.A., Cockburn M. et al. Epidemiology of rhabdoid tumors of early childhood. Pediatr Blood Cancer 2013;60(1):77–81. DOI: 10.1002/pbc.24141. PMID: 22434719.

3. Fernandez C., Bouvier C., Sevenet N. et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor and cerebellar tumor mimicking medulloblastoma in monozygotic twins. pathologic and molecular diagnosis. Am J Surg Pathol 2002;26(2):266–70. PMID: 11812951.

4. Kieran M.W., Roberts C.W., Chi S.N. et al. Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2012;59(7):1155–7. DOI: 10.1002/pbc.24315. PMID: 22997201.

5. Witkowski L., Lalonde E., Zhang J. et al. Familial rhabdoid tumor “avant la lettre” – from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol 2013;231(1):35–43. DOI: 10.1002/path.4225. PMID: 23775540.

6. Schneppenheim R., Fruhwald M.C., Gesk S. et al. Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 2010;86(2):279–84. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.013. PMID: 20137775.

7. Biegel J.A., Tan L., Zhang F. et al. Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2002;8(11):3461–7. PMID: 12429635.

8. Bourdeaut F., Lequin D., Brugieres L. et al. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011;17(1):31–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1795. PMID: 21208904.

9. Teplick A., Kowalski M., Biegel J.A., Nichols K.E. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr 2011;170(3):285–94. DOI: 10.1007/s00431-010-1377-2. PMID: 21210147.

10. Gigante L., Paganini I., Frontali M. et al. Rhabdoid tumor predisposition syndrome caused by SMARCB1constitutional deletion: prenatal detection of new case of recurrence in siblings due to gonadal mosaicism. Fam Cancer 2016;15(1):123–6. DOI: 10.1007/s10689-015-9836-6. PMID: 26342593.

11. Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(3):350–66. DOI: 10.1002/ajmg.c.31410. PMID: 25169151.

12. Johansson G., Andersson U., Melin B. Recent developments in brain tumor predisposing syndroms. Acta Oncol 2016;55(4):401–11. DOI: 10.3109/0284186X.2015.1107190. PMID: 26634384.

13. Bartelheim K., Sumerauer D., Behrends U. et al. Clinical and genetic features of rhabdoid tumors of the heart registered with the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Cancer Genet 2014;207(9):379–83. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.005. PMID: 24972932.

14. Sredni S.T., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol 2015;18(1):49–58. DOI: 10.2350/14-07-1531-MISC.1. PMID: 25494491.

15. Dagar V., Chow C.W., Ashley D.M., Algar E.M. Rapid detection of SMARCB1 sequence variation using high resolution melting. BMC Cancer 2009;9:437. DOI: 10.1186/1471-2407-9-437. PMID: 20003390.

16. Fujisawa H., Takabatake Y., Fukusato T. et al. Molecular analysis of the rhabdoid predisposition syndrome in a child: a novel germline hSNF5/INI1 mutation and absence of c-myc amplification. J Neurooncol 2003;63(3):257–62. PMID: 12892231.

17. Hasselblatt M., Isken S., Linge A. et al. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 2013;52(2):185–90. DOI: 10.1002/gcc.22018. PMID: 23074045.

18. Eaton K.W., Tooke L.S., Wainwright L.M. et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2011;56(1):7–15. DOI: 10.1002/pbc.22831. PMID: 21108436.

19. Sevenet N., Lellouch-Tubiana A., Schofield D. et al. Spectrum of hSNF5/ INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations. Hum Mol Genet 1999;8(13):2359–68. PMID: 10556283.

20. Jackson E.M., Sievert A.J., Gai X. et al. Genomic analysis using high-density single nucleotide polymorphism-based oligonucleotide arrays and multiplex ligation-dependent probe amplification provides a comprehensive analysis of INI1/SMARCB1 in malignant rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(6):1923–30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2091. PMID: 19276269.

21. Kim K.H., Roberts C.W. Mechanisms by which SMARCB1 loss drives rhabdoid tumor growth. Cancer Genet 2014;207(9):365–72. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.004. PMID: 24853101.