Гормональная терапия второй линии с применением препарата энзалутамид у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой современной онкоурологии по причине сохраняющихся высоких показателей заболеваемости и смертности от данной патологии. Несмотря на улучшение методов диагностики, частота выявления распространенных форм заболевания остается высокой. Метастатический кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) является заболеванием с крайне неблагоприятным прогнозом, при котором стандартные методы гормонального воздействия являются неэффективными. Гетерогенность популяции больных КРРПЖ требует дифференцированного подхода при назначении терапии с учетом наличия тех или иных факторов прогноза. Не так давно химиотерапия с применением доцетаксела являлась основным методом лечения данного контингента больных. Гормональная терапия во 2-й линии введена в клиническую практику в 2011 г. с появлением новых лекарственных средств, направленных на полное подавление продукции тестостерона. Принципиально иным механизмом действия обладает новый препарат для гормональной терапии 2-й линии энзалутамид, который способен селективно блокировать андрогеновые рецепторы и нарушать транслокацию сигнала от рецептора внутрь клетки и клеточное ядро. Крупные рандомизированные исследования, изучавшие эффективность данного препарата, позволили зарегистрировать его для клинического применения, в том числе в нашей стране. В статье представлен обзор литературы, освещающий исследования по применению препарата энзалутамид у больных КРРПЖ. 

1. Злокачественные новообразования в России в 2014 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2016. [Malignant tumors in Russia in 2014 (morbidity and fatality). Ed. by: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Мoscow, 2016. (In Russ.)].

2. Матвеев В.Б. Онкоурология. Роль гормонотерапии у больных локальным и местно-распространенным раком предстательной железы при использовании радикальных методов лечения. 2005;(2):54–7. [Маtevev V.B. The role of hormone therapy at patients with local and locally spread prostate cancer, using the definitive therapy. Onkourologiya = Оncourology 2005;(2):54–7. (In Russ.)].

3. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med 1993;118:804–18.

4. Per-Anders A. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2003;2:1–2.

5. EAU Guidelines 2016.

6. Матвеев В.Б., Бабаев Э.Р. Факторы прогноза выживаемости больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию. Онкоурология 2011;(2):78–83. [Маtveev V.B., Babaev E.R. Survival forecast factors of patients with spread prostate cancer, receiving hormone therapy. Onkourologiya = Оncourology 2011;(2):78–83. (In Russ.)].

7. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer 2000;88:3015–21.

8. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502–12.

9. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al; Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):1995–2005. DOI: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096.

12. Attard G., Belldegrun A.S., de Bono J.S. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU Int 2005;96(9):1241–6.

13. Tran, C., Ouk S., Clegg N.J. et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324: 787–90.

14. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;10:33–9.

15. Kelly W.K., Slovin S., Scher H.I. Steroid hormone withdrawal syndromes. Pathophysiology and clinical significance. Urol Clin North Am 1997;24:421–31.

16. Teutsch G., Goubet F., Battmann T. et al. Nonsteroidal antiandrogens: synthesis and biological profile of high-affinity ligands for the androgen receptor. J. Steroid Biochem. Mol Biol 1994;48:111–9.

17. Van Dort M.E., Robins D.M., Wayburn B. Design, synthesis, and pharmacological characterization of 4-[4, 4-dimethyl-3-(4-hydroxybutyl) – 5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl] – 2-iodobenzonitrile as a high-affinity nonsteroidal androgen receptor ligand. J Med Chem 2000;43:3344–7.

18. Jung M.E., Ouk S., Yoo D. et al. Structure-activity relationship for thiohydantoin androgen receptor antagonists for castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Med Chem 2010;53:2779–96. DOI: 10.1021/jm901488g.

19. Hodgson M.C., Astapova I., Cheng S. et al. The androgen receptor recruits nuclear receptor CoRepressor (N-CoR) in the presence of mifepristone via its N and C termini revealing a novel molecular mechanism for androgen receptor antagonists. J Biol Chem 2005;280:6511–9.

20. Baek S.H., Ohgi K.A., Nelson C.A. et al. Ligand- specific allosteric regulation of coactivator functions of androgen receptor in prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:3100–5.

21. Efstathiou E., Titus M., Wen S. et al. Molecular characterization of enzalutamide-treated bone metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67:53–60. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.05.005.

22. Guerrero J., Alfaro I.E., Gomez F. et al. Enzalutamide, an androgen receptor signaling inhibitor, induces tumor regression in a mouse model of castration-resistant prostate cancer. Prostate 2013;73:1291–305. DOI: 10.1002/pros.22674.

23. Morris M.J., Basch E.M., Wilding G. et al. Department of Defense prostate cancer clinical trials consortium: a new instrument for prostate cancer clinical research. Clin Genitourin Cancer 2009;7:51–7. DOI: 10.3816/CGC.2009.n.009.

24. Bambury R.M., Scher H.I. Enzalutamide: Development from bench to bedside. Urol Oncol 2015;33:280–8. DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.12.017.

25. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010;375:1437–46. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60172-9.

26. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: 1187–97.

27. Bennett D., Gibbons J.A., Mol R. et al. Validation of a method for quantifying enzalutamide and its major metabolites in human plasma by LC–MS/MS. Bioanalysis 2014;6:737–44. DOI: 10.4155/bio.13.325.

28. Shore N.D., Chowdhury S., Villers A. et al. Effcacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomized, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;13:2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00518-5.

29. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095.

30. Fizazi K., Scher H.I., Miller K. et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castration- resistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol 2014;15:1147–56. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70303-1.

31. Sternberg C.N., de Bono J.S., Chi K.N. et al. Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial. Ann Oncol 2014;25:429–34. DOI: 10.1093/annonc/mdt571.

32. Saad F., de Bono J., Shore N. et al. Efficacy outcomes by baseline prostate-specific antigen quartile in the AFFIRM trial. Eur Urol 2014;67:223–30. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.08.025.