Новый альтернирующий режим при метастатическом почечно-клеточном раке на примере клинического случая

В данной статье на примере клинического случая описан новый альтернирующий режим, включающий чередование иммунотерапии интерфероном (INF) и таргетной терапии (сунитиниб). В литературе сведения о таком режиме не найдены. В результате его применения удалось повысить эффективность лечения за счет снижения развития резистентности к таргетной терапии, уменьшения кумулятивной токсичности, синергизма иммунотерапии и таргетной терапии, а также снизить стоимость курса лечения до 50 %. С учетом вышеизложенного интерес может представлять изучение других альтернирующих режимов: INF/таргетные препараты (INF/акситиниб и др.), ингибиторы чекпоинтов/таргетные препараты. При этом, по результатам рандомизированного исследования II фазы ROPETAR, чередование таргетных препаратов (пазопаниб/эверолимус) не привело к повышению эффективности терапии и снижению токсичности по сравнению с последовательным назначением.

1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, 2016. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2014 (morbidity and fatality). Eds. by: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Мoscow: FGBU “Moskovskiy nauchno-issledovatel’skiy onkologicheskiy institut im. P.A. Gertsena” – filial FGBU “Natsional’nyy meditsinskiy issledovatel’skiy radiologicheskiy tsentr” Minzdrava Rossii, 2016. 250 p. (In Russ.)].

2. Hutson T.E., Bukowski R.M., Cowey C.L. et al. Sequential use of targeted agents in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2010;77(1):48–62. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2010.07.018. PMID: 20705477.

3. Vogelzang N.J., Samlowski W., Weissman A. Long-term response in primary renal cancer to sequential antiangiogenic therapy. J Clin Oncol 2009;27(26):e106–7. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.4021. PMID: 19667262.

4. Oudard S. More than 4 years of progression-free survival in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated sequentially with sunitinib, everolimus, sorafenib, and temsirolimus. Anticancer Res 2010;30(12):5223–5. PMID: 21187517.

5. Bukowski R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role of interleukin-2. Cancer 1997;80(7):1198–220. PMID: 9317170.

6. Ott P.A., Adams S. Small-molecule protein kinase inhibitors and their effects on the immune system: implications for cancer treatment. Immunotherapy 2011;3(2): 213–27. DOI: 10.2217/imt.10.99. PMID: 21322760.

7. Zheng Y., Collins S.L., Lutz M.A. et al. A role for mammalian target of rapamycin in regulating T-cell activation versus anergy. J Immunol 2007;178(4):2163–70. PMID: 17277121.

8. Finke J.H., Rini B., Ireland J. et al. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2008;14(20):6674–82. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5212. PMID: 18927310.

9. Носов Д.А. Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности и рациональные лечебные подходы. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2012. [Nosov D.A. Metastatic kidney cancer: new drug opportunities and rational therapeutic approaches. Thesis … of doctor of medical sciences. Moscow, 2012. (In Russ.)].

10. Ozao-Choy J., Ma G., Kao J. et al. The novel role of tyrosine kinase inhibitor in the reversal of immune suppression and modulation of tumor microenvironment for immune-based cancer therapies. Cancer Res 2009;69(6):2514–22. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4709. PMID: 19276342.

11. Adotevi O., Pere H., Ravel P. et al. A decrease of regulatory T-cells correlates with overall survival after sunitinib-based antiangiogenic therapy in metastaticrenal cancer patients. J Immunother 2010;33(9):991–8. DOI: 10.1097/CJI.0b013e3181f4c208. PMID: 20948437.

12. van Cruijsen H., van der Veldt A.A., Vroling L. et al. Sunitinib-induced myeloid lineage redistribution in renal cell cancer patients: CD1c+ dendritic cell frequency predicts progression-free survival. Clin Cancer Res 2008;14(18):5884–92. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0656. PMID: 18794101.

13. Ko J.S., Zea A.H., Rini B.I. et al. Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2009;15(6):2148–57. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1332. PMID: 19276286.

14. Bex A., Jonasch E., Vyth-Dreese F. et al. Presurgical bevacizumab and sunitinib induced changes in primary clear cell renal tumor tissue. J Clin Oncol 2010;28(15).

15. Bex A., Etto T., Vyth-Dreese F. et al. Immunological heterogeneity of the RCC microenvironment: do targeted therapies influence immune response. Curr Oncol Rep 2012;14(3):230–9. DOI: 10.1007/s11912-012-0229-9. PMID: 22362358.

16. Jonasch E., Hoang A., Sun M. et al. Sunitinib to upregulate IFNg-STAT1 signaling and to increase indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expression in renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2016;34.

17. Rabinovich G.A., Gabrilovich D., Sotomayor E.M. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annu Rev Immunol 2007;25:267–96. DOI: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609. PMID: 17134371.

18. Hipp M.M., Hilf N., Walter S. et al. Sorafenib, but not sunitinib, affects function of dendritic cells and induction of primary immune responses. Blood 2008;111(12): 5610–20. DOI: 10.1182/blood-2007-02-075945. PMID: 18310500.

19. Procaccini C., de Rosa V., Galgani M. et al. An oscillatory switch in mTOR kinase activity sets regulatory T-cell responsiveness. Immunity 2010;33(6):929–41. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.11.024. PMID: 21145759.

20. Wang Y., Camirand G., Lin Y. et al. Regulatory T-cells require mammalian target of rapamycin signaling to maintain both homeostasis and alloantigen-driven proliferation in lymphocyte-replete mice. J Immunol 2011;186(5):2809–18. DOI: 10.4049/jimmunol.0903805. PMID: 21270412.

21. Vannema M., Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2012;12(4):237–51. DOI: 10.1038/nrc3237. PMID: 22437869.

22. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271–81. DOI: 10.1056/NEJMoa066838. PMID: 17538086.

23. Motzer R.J., Hudes G., Wilding G. et al. Phase I trial of sunitinib malate plus interferonalpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2009;7(1):28–33. DOI: 10.3816/CGC.2009.n.005. PMID: 19213665.

24. Negrier S., Gravis G., Perol D. et al. Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12(7):673–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70124-3. PMID: 21664867.

25. . Cirkel G.A., Hamberg P., Sleijfer S. et al. A randomized phase II study to compare the efficacy of upfront bi-monthly rotations between pazopanib (PAZ) and everolimus (EVE) versus sequential treatment of first-line PAZ and second-line EVE until progression in patients with metastatic clear cell renal cell cancer (ccRCC) (ROPETAR trial). J Clin Oncol 2016;34.

26. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.

27. Motzer R.J., Alyasova A., Ye D., et al. Phase II trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4). Ann Oncol 2015;27(3):441–8. DOI: 10.1093/annonc/mdv612. PMID: 26681676.

28. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2): 125–34. DOI: 10.1056/NEJMoa060655. PMID: 17215530.

29. Rini B.I., Wood L.S., Elson P. et al. A phase II study of intermittent sunitinib (S) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2013;31.

30. Motzer R.J., Rini B.I., Bukowski R.M. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295(21)2516–24. DOI: 10.1001/jama.295.21.2516. PMID: 16757724.