МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ГЕНЕ VHL И МЕТИЛИРОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ В СПОРАДИЧЕСКИХ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫХ КАРЦИНОМАХ ПОЧКИ

Рак почки (РП) входит в десять наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у взрослых и представляет собой актуальную проблему современной онкологии. Цель исследования - молекулярно-генетический анализ ряда генов-супрессоров при РП, направленный на поиск и характеристику потенциальных маркеров заболевания. Исследовали 209 образцов РП, из которых 192 - светлоклеточные карциномы. Мутации в гене VHL выявляли с помощью анализа одноцепочечного конформационного полиморфизма и секвенирования, метилирование генов-супрессоров - посредством метода метилчувствительной полимеразной цепной реакции. Соматические мутации VHL были определены в 35,4% случаев светлоклеточного РП (СРП). Нарушения в гене VHL обнаружены у 53,7% пациентов с I стадией заболевания, что свидетельствует в пользу инактивации VHL на ранних стадиях СРП. Метилирование VHL определено в 12, RASSF1 - в 56, FHIT - в 58,4 и CDH1 - в 46,4% первичных опухолей, метилирование как минимум одного гена - в 84,1% образцов. Гиперметилирование RASSF1 ассоциировано с поздними стадиями (р=0,015) и наличием метастазов (р=0,036), CDH1 - с прогрессией, инвазией и метастазированием первичной опухоли (p=0,009, 0,039 и 0,002 соответственно). Полученные результаты указывают на возможность использования анализа нарушений VHL, метилирования RASSF1 и CDH1 при разработке системы молекулярно-генетических маркеров РП.

светлоклеточный рак почки, мутация, молекулярно-генетический анализ, гены-супрессоры, метилирование, секвенирование

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболева-емость злокачественными новообразо-ваниями населения России и стран СНГ в 2006 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2008;19(2 прил 1):6-9.

2. Cheng L., Zhang S., MacLennan G.T. et al. Molecular and cytogenetic insights into the pathogenesis, classification, differential diagnosis, and prognosis of renal epithelial neoplasms. Hum Pathol 2009;40:10-29.

3. Михайленко Д.С., Немцова М.В. Молекулярно-генетические маркеры рака почки. Рос онкол журн 2007;(4):48-51.

4. Михайленко Д.С., Курынин Р.В., По-пов А.М. и др. Инактивация гена VHL при спорадическом светлоклеточном раке почки. Мол Биол 2008;42(1):71-7.

5. Dalgin G.S., Drever M., Williams T. et al. Identification of novel epigenetic markers for clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180:1126-30.

6. Херрингтон С., Макги Д. Молекулярная клиническая диагностика. Пер. с англий-ского. М.: Мир, 1999.

7. Kuwai T., Kitadai Y., Tanaka S. et al. Mutation of the von Hippel -Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma: association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha. Cancer Sci 2004;95:149-53.

8. Михайленко Д.С., Попов А.М., Куры-нин Р.В. и др. Поиск и характеристика молекулярно-генетических маркеров спо-радического рака почки. Вестн НИИ мо-лекулярной медицины 2008;(8):52-73.

9. Esteller M. DNA methylation: approaches, methods and applications. Atlanta: CRC Press LLC, 2005.

10. Smits K.M., Schouten L.J., Dijk B.A. et al. Genetic and epigenetic alterations in the von Hippel -Lindau gene: the influence on renal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782-7.

11. Sudarshan S., Linehan W.M. Genetic basis of cancer of the kidney. Semin Oncol 2006;33:544-51

12. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al. Improved identification of von Hippel-Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14:4726-34.

13. Wood C.G. Multimodal approaches in the management of locally advanced and metastatic renal cell carcinoma: Combining surgery and systemic therapies to improve patient outcome. Clin Cancer Res 2007;13(2):697-702.

14. Алексеев Б.Я., Шегай П.В. Таргетная терапия распространенного рака почки. Онкоурология 2007;(4):6-11.

15. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E. et al. Von Hippel-Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180:860-6.

16. Hoque M.O., Begum S., Topaloglu O. et al. Quantitative detection of promoter hypermethylation of multiple genes in the tumor, urine, and serum DNA of patients with renal cancer. Cancer Res 2004;64:5511-7.

17. Hesson L.B., Cooper W.N., Latif F. The role of RASSF1 A methylation in cancer. Dis Mark 2007;23:73-87.

18. Tezval H., Merseburger A.S.,Matuschek I. et al. RASSF1 A protein expression and correlation with clinicopathological parameters in renal cell carcinoma. BMC Urol 2008:8:12.

19. Costa V.L., Henrique R., Ribeiro F.R. et al. Quantitative promoter methylation analysis of multiple cancer-related genes in renal cell tumors. BMC Cancer 2007;7:133.