Факторы прогноза эффективности терапии ингибиторами mTOR и VEGFR у больных метастатическим почечно-клеточным раком

Введение. В результате изучения молекулярно-генетических нарушений у больных спорадическими и наследственными формами почечно-клеточного рака (ПКР) были выделены потенциальные мишени для противоопухолевого воздействия – фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), рецепторы к ростовым факторам (VEGFR, PDGFR, EGFR, FGFR), сигнальный белок mTOR. С появлением в клинической практике новых лекарственных препаратов возникла проблема их рационального использования с целью повышения эффективности терапии. Выделение независимых клинико-лабораторных факторов прогноза в сочетании с молекулярными маркерами, способными предсказать эффективность таргетных лекарственных подходов, являются основным инструментом для решения данной проблемы. Цель исследования – оптимизация таргетной терапии больных ПКР за счет использования молекулярно-генетических факторов прогнозирования эффективности лекарственного лечения.

Материалы и методы. Больным метастатическим ПКР (n = 43) выполнен анализ уровня экспрессии мРНК 13 потенциальных генов-мишеней в ткани первичной опухоли и в ткани метастаза и оценено влияние уровня экспрессии мРНК данных генов на эффективность терапии ингибитором mTOR и ингибиторами VEGFR.

Заключение. Гиперэкспрессия мРНК VEGFR1 в ткани метастаза и гиперэкспрессия мРНК mTOR и/или PI3K могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров, прогнозирующих эффективность терапии ингибиторами VEGFR и ингибиторами mTOR соответственно. Гиперэкспрессия мРНК RAF1 и гиперэкспрессия мРНК генов mTOR-зависимого сигнального пути – взаимоисключающие молекулярные нарушения у больных метастатическим ПКР. Гиперэкспрессия мРНК RAF1 в ткани метастаза и соответственно активация альтернативного сигнального пути (RAS-RAF-MAPK) в опухолевой клетке являются факторами, которые имеют отрицательное прогностическое значение при проведении таргетной терапии. Вероятно, активация сигнального пути RAS-RAF-MAPK в опухолевых клетках служит альтернативным самостоятельным «драйверным» механизмом развития опухоли у отдельных больных.

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Издательская группа РОНЦ. 2014. [Statistical data on malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2012. Ed. by M.I. Davydov, E.M. Axel. Moscow: of N.N. Blokhin RСRC. (In Russ.)].

2. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак почки. Русский медицинский журнал 2007;14:1094–9. [Matveyev V.B., Volkova M.I. Renal cell carcinoma. Russkiy meditsinskiy zhournal = Russian Journal of medicine 2007;14:1094–9. (In Russ.)].

3. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H. et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22:454–63.

4. Motzer R.J., Nosov D, Eisen T. et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin Oncol 2013;31(30):3791–9.

5. Nosov D., Esteves B., Lipatov O.N. et al. Antitumor activity and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;30:1678–85.

6. Pantuck A., Seligson D., Klatte T. et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy. Cancer 2007;11:2257–67.

7. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab refractory metastasis renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

8. Haddad A.Q., Kapur P., Singla N. et al. Validation of mammalian target of rapamycin biomarker panel in patients with clear cell renal cell carcinoma. Cancer 2015;121(1):43–50.

9. Li S., Kong Y., Si L. et al. Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2014;14:376. doi: 10.1186/1471-2407-14-376.

10. You D., Song S.H., Cho Y.M. et al. Predictive role of tissue-based molecular markers in patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 2015;33:111–8.

11. Motzer R.J., Hutson T.E., Hudes G.R. et al. Investigation of novel circulating proteins, germ line single-nucleotide polymorphisms, and molecular tumor markers as potential efficacy biomarkers of first-line sunitinib therapy for advanced renal cell carcinoma. Canc Chemother Pharmacol 2014;74: 739–50.

12. Dornbusch J., Zacharis A., Meinhardt M. et al. Analyses of potential predictive markers and survival data for a response to sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. PLoS One 2013;8:1–16.

13. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;10:883–92.

14. Nassar A., Radhakrishnan A., Cabrero I.A. et al. Intratumoral heterogeneity of immunohistochemical marker expression in breast carcinoma: a tissue microarray-based study. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2010;18:433–41.

15. Fiorini C., Massari F., Pedron S. et al. Methods to identify molecular expression of mTOR pathway: a rational approach to stratify patients affected by clear cell renal cell carcinoma for more likely response to mTOR inhibitors. Am J Cancer Res 2014;4:907–15.