Акситиниб в последовательной т аргетной терапии больных метастатическим раком почки

Введение. Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) в мире возрастает, ежегодно регистрируют более 200 тыс. новых пациентов. Несмотря на высокую частоту выявления (40–60 %) локализованного ПКР, заболеваемость местно-распространенными и метастатическими формами ПКР (мПКР) остается высокой. Ингибиторы тирозинкиназ, такие как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб и пазопаниб, продемонстрировали эффективность в лечении мПКР в ходе рандомизированных исследований в сравнении с цитокиновой терапией или плацебо. Одной из первых работ по сравнительному изучению таргетных препаратов стало рандомизированное исследование III фазы AХIS, в котором оценивали эффективность акситиниба в прямом сравнении с сорафенибом у больных мПКР с прогрессированием на фоне системной терапии 1‑й линии.

Материалы и методы. В период с сентября 2008 по июль 2010 г. в исследование были включены 723 пациента с мПКР из 175 центров в 22 странах. Больных рандомизировали в соотношении 1:1 в группы приема акситиниба (n = 361) и приема сорафениба (n = 362). Из них 389 (54 %) пациентов ранее получали сунитиниб, 251 (35 %) – цитокины, 59 (8 %) – бевацизумаб и 24 (3 %) – темсиролимус.

Результаты. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 20,1 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 16,7–23,4) в группе акситиниба и 19,2 мес (ДИ 17,5–22,3) в группе сорафениба (отношение рисков (ОР) 0,969; 95 % ДИ 0,800–1,174; р = 0,374). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) согласно исследовательской оценке составила 8,3 мес (95 % ДИ 6,7–9,2) у больных, принимавших акситиниб, и 5,7 мес (ДИ 4,7–6,5) у пациентов, применявших сорафениб (ОР 0,656; 95 % ДИ 0,552–0,779; р < 0,0001). К наиболее частым побочным эффектам III степени тяжести, связанным с приемом акситиниба, относили артериальную гипертензию (АГ) (n = 60; 17 %), диарею (n = 40; 11 %) и утомляемость (n = 37; 10 %). К побочным эффектам III степени тяжести, ассоциируемым с приемом сорафениба, относили ладонно-подошвенный синдром (n = 61; 17 %), АГ (n = 43; 12 %) и диарею (n = 27; 8 %). Согласно результатам детального анализа высокая частота регистрации АГ, ассоциированной
с применением акситиниба, является достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии. Медиана ОВ больных с развившейся в течение 12 нед после рандомизации АГ у пациентов с диастолическим артериальным давлением (АД) ≥ 90 мм рт. ст. была достоверно продолжительнее, чем у больных с диастолическим АД < 90 мм рт. ст.: 20,7 мес (95 % ДИ 18,4–24,6) против 12,9 мес (ДИ 10,1–20,4) в группе акситиниба (р = 0,0116) и 20,2 мес (95 % ДИ 17,1–32,0) против 14,8 мес (95 % ДИ 12,0–17,7) в группе сорафениба (р = 0,0020). При проведении многофакторного анализа к прогностическим факторам, ассоциированным с короткой ОВ, относили: вид предыдущего лечения (цитокины или сунитиниб), соматический статус по шкале ECOG = 1, менее 1 года от постановки диагноза до начала лечения в исследовании AXIS, более чем один метастатический очаг, наличие метастазов в печени, метастазы в костях скелета, гемоглобин ниже нижней границы нормы, скорректированный уровень кальция > 10 мг / дл, уровень лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше верхней границы нормы, а также уровень щелочной фосфатазы или нейтрофилов, превышающий верхнюю границу нормы.

Заключение. Акситиниб – один из первых таргетных препаратов, продемонстрировавший эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом сорафенибом в рамках рандомизированного исследования III фазы AXIS у больных мПКР с прогрессированием на фоне системной терапии 1‑й линии. Акситиниб по сравнению с сорафенибом достоверно увеличивал медиану
ВБП в общей популяции больных, а также у пациентов, ранее получавших цитокиновую терапию и терапию сунитинибом (р < 0,0001). Акситиниб обладает удовлетворительным профилем токсичности, а высокая частота регистрации АГ, ассоциированной с применением препарата, при детальном анализе является достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии. Соблюдение рекомендаций по мониторингу АД и коррекции АГ позволяет проводить длительную и эффективную таргетную терапию акситинибом.

1. International Agency for Research on Cancer. The GLOBOCAN project: cancer incidence and mortality worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/

2. Злокачественные новообразования в России в 2012 году: заболеваемость и смертность. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2014.

3. Mulders P. Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol 2008;Suppl 7: 579–84.

4. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res 2007;13:3109–14.

5. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18: 1926–45.

6. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumabrefractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

7. Kirchner H., Strumberg D., Bahl A. and Overkam F. Patient-based strategy for systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10(4):585–96.

8. Patard J.-J. Tyrosine kinase inhibitors in clinical practice: patient selection. Eur Urol Suppl 2008;7:601–9.

9. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.

10. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

11. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

12. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.

13. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103–11.

14. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer [v.2014]. http://www.nccn.org/

15. Ljungberg B., Bensalah K., Bex A. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology 2014. http://www.uroweb.org/

16. Rini B.I., Rixe O., Bukowski R.M. et al. AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase 2 study of cytokinerefractory, metastatic renal cell cancer (RCC). J Clin Oncol 2005;23. Abstr 4509.

17. Sonpavde G., Hutson T.E., Rini B.I. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:741–8.

18. O’Farrell A.M., Abrams T.J., Yuen H.A. et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood 2003;101:3597–605.

19. Abrams T.J., Lee L.B., Murray L.J. et al. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003;2:471–8.

20. Flaherty K.T. Sorafenib in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13:747–52.

21. Rixe O., Bukowski R.M., Michaelson M.D. et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007;8:975–84.

22. Motzer R.J., De La Motte Rouge T., Harzstark A.L. et al. Axitinib second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): 5-year (yr) overall survival (OS) data from a phase 2 trial. J Clin Oncol 2011;29. Abstr 4547.

23. Tomita Y., Uemura H., Fujimoto H. et al. Key predictive factors of axitinib (AG- 013736)-induced proteinuria and efficacy: a Japanese phase II study in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell cancer (mRCC). Ann Oncol 2010;21(Suppl 8). Abstr 902P.

24. Rini B.I., Wilding G., Hudes G. et al. Phase II study of axitinib in sorafenibrefractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:4462–8.

25. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931–9.

26. Motzer R.J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:552–62.

27. Rini B.I., Quinn D.I., Baum M. et al. Hypertension among patients with renal cell carcinoma receiving axitinib or sorafenib: analysis from the randomized phase III AXIS trial. Target Oncol 2014. [Epub ahead of print].