Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов

Использование таргетных и патогенетически обоснованных лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). На сегодняшний день ингибиторы VEGF / VEGFR продолжают оставаться основным и наиболее эффективным методом лекарственного лечения больных мПКР, а выбор препарата для терапии первой линии строится с учетом следующих факторов: прогноз заболевания, общесоматическое состояние больного, понимание непосредственных целей терапии, предполагаемой токсичности и переносимости. У большинства пациентов резистентность к ингибиторам VEGFR развивается в течение 6–11 мес от начала лечения. В основе развития резистентности могут лежать следующие механизмы: активация альтернативных проангиогенных сигнальных путей, активация независимых от ангиогенеза путей прогрессии, изменение фенотипа опухолевых клеток под влиянием микроокружения с формированием их устойчивости к таргетным препаратам, изменение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик самого препарата в процессе терапии. Для преодоления резистентности к VEGFR-ингибиторам существуют 2 возможные опции: a) переход на препарат с другим механизмом действия (ингибитор mTOR, эверолимус), б) переход на более селективный и мощный тирозинкиназный ингибитор (акситиниб), избирательно воздействующий и подавляющий активность тех же мишеней – VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1–3. По-прежнему недостаточно убедительных данных, свидетельствующих об однозначном преимуществе той или иной последовательности таргетных препаратов: ингибитор VEGFR – ингибитор VEGFR или ингибитор VEGFR – ингибитор mTOR. При отсутствии надежных биомаркеров для выбора и последовательного использования таргетных препаратов целесообразно учитывать следующие факторы: эффективность и продолжительность терапии ингибиторами VEGFR в первой линии, переносимость и риск развития кумулятивной токсичности, сопутствующие заболевания и общесоматический статус пациента. К сожалению, больные, исходно рефрактерные к ингибиторам VEGFR, остаются резистентными к другим видам доступной терапии. Также необходимо помнить, что у пациентов, получавших 2 и более линий терапии таргетными препаратами в различной последовательности в отдельных случаях возможно повторное успешное использование VEGFR-ингибиторов.

1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011.

2. Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61(2): 69–90.

3. Schwarzberg A.B., Michaelson M.D. Renal Cell Carcinoma. In: Harrison's Manual of Oncology. Bruce A. Chabner, Thomas J. Lynch, Jr., Dan L. Longo. 2007.

4. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289–96.

5. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD001425.

6. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C. et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J Natl Cancer Inst 1993;21(85):622–32.

7. Patel P.H., Chadalavada R.S., Chaganti R.S. et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(24):7215–20.

8. Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349(5):427–34.

9. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 2013;14(2):141–8.

10. Носов Д.А., Ворошилова Е.А., Саяпина М.С. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования. Онкоурология 2013;3:37–42.

11. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD001425.

12. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999;353(9146):14–7.

13. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factortargeted agents: results from alarge, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27(34):5794–9.

14. National Comprehensive Cancer Network, Inc. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer, V.2. 2012. http://www.nccn.org. Accessed March 5, 2012.

15. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103–11.

16. Rini B., Halabi S., Rosenberg J. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28:2137–43.

17. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271–81.

18. Motzer R.J., Hutson T., Tomczak P. et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2009;27(22):3584–90.

19. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.

20. Escudier B., Szczylik C., Hutson T.E. et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1280–9.

21. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125–34.

22. Bellmunt J., Nеgrier S., Escudier B. et al. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(1):64–72.

23. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.

24. Motzer R.J., Hutson T.E., Reeves J. et al. Randomized open-label phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC): Results of the COMPARZ trial. 2012 ESMO Congress. Abstract LBA8. Presented October 1, 2012.

25. Knox J.J., Kay A.C., Schiff E. et al. First-line everolimus followed by second-line sunitinib versus the opposite treatment sequence in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) (abstract). J Clin Oncol 2010(29):15. Abstr TPS232.

26. www.ClinicalTrials.gov. A phase III randomized sequential open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib followed by sunitinib versus sunitinib followed by sorafenib in the treatment of first-line advanced/metastatic renal cell carcinoma. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00732914. Identifier:NCT00732914

27. Oudard S., Ravaud A., Escudier B. Sequencing of therapeutic agents in the treatment of advanced renal cell carcinoma: focus on mechanism of action. Ann Urol 2010;1:19–27.

28. Huang D., Ding Y., Zhou M. et al. Interleukin-8 mediates resistance to antiangiogenic agent sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer Res 2010;70:1063–71.

29. Liu Y., Tran H.T., Lin Y. et al. Plasma cytokine and angiogenic factors predictive of clinical benefit and prognosis in patients with advanced or metastatic renal cell cancer treated in phase III trials of pazopanib. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts) 2011;29:Abstr 334.

30. Finke J., Ko J., Rini B. et al. MDSC as a mechanism of tumor escape from sunitinib mediated anti-angiogenic therapy. Int Immunopharmacol 2011;11:856–61.

31. Korc M., Friesel R.E. The role of fibroblast growth factors in tumor growth. Curr Cancer Drug Targets 2009;9:639–51.

32. Rini B.I., Atkins M.B. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2009;10:992–1000.

33. Hammers H.J., Verheul H.M., Salumbides B. et al. Reversible epithelial to mesenchymal transition and acquired resistance to sunitinib in patients with renal cell carcinoma: evidence from a xenograft study. Mol Cancer Ther 2010;9:1525–35.

34. Zhang L., Bhasin M., Schor-Bardach R. et al. Resistance of renal cell carcinoma to sorafenib is mediated by potentially reversible gene expression. PLoS One 2011; 6:e19144.

35. Houk B.E., Bello C.L., Poland B. et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/ pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66(2):357–71.

36. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18): 4256–65.

37. www.ClinicalTrials.gov. An open-label, multicenter phase II study to examine the efficacy and safety of everolimus as second-line therapy in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma - RECORD-4. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01491672. Identifier: NCT01491672.

38. Karaman M.W., Herrgard S., Treiber D.K. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2008;26(1):127–32.

39. Hutson T.E., Figlin R.A. Novel therapeutics for metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl): 2361–7.

40. Stenner F., Chastonay R., Liewen H. et al. A pooled analysis of sequential therapies with sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. Oncology 2012;82(6):333–40.

41. Michel S.M., Vervenne W., de Santis M. et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). J Clin Oncol 2014;32(suppl 4):abstr 393.

42. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931–9.

43. Rini B.I., Cohen D.P., Lu D.R. et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2011;103:763–73.

44. Hutson T.E., Escudier B., Esteban E. et al. Temsirolimus vs sorafenib as second line therapy in metastatic renal cell carcinoma: results from the INTORSECT trial. Ann Oncol Suppl (Proc. ESMO) 2012, abstr LBA 22.

45. Zama I.N., Hutson T.E., Elson P. et al. Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010;116 (23): 5400–6.

46. Di Lorenzo G., Autorino R., Bruni G. et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol 2009;20(9):1535–42.

47. Al-Marrawi M.Y., Rini B.I., Harshman L.C. et al. The association of clinical outcome to first-line VEGF- targeted therapy with clinical outcome to second-line VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma patients. Target Oncol 2013;Jan 9. [Epub ahead of print].

48. Iacovelli R., Carten G., Sternberg C. et al. Clinical outcomes in patients receiving three lines of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: Results from a large patient cohort. Eur J Cancer 2013;49: 2134–42.

49. Di Lorenzo G., Buonerba C., Federico P. et al. Third-line sorafenib after sequential therapy with sunitinib and mTOR inhibitors in metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2010;58(6):906–11.

50. Rini B.I., Wood L.S., Elson P. et al. A phase II study of intermittent sunitinib (S) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Meeting Abstracts 2013;31: 4515.