ЭВЕРОЛИМУС В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-3-19-24
Аннотация
Таргетным препаратам, действующим через HIF/VEGF-путь, свойствен устойчивый клинический эффект в лечении больных метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР). Однако вопрос о продолжении лечения пациентов с развивающейся резистентностью при длительном использовании ингибиторов тирозинкиназ оставался нерешенным, что привело к поиску альтернативных патогенетических путей и новых эффективных в данном случае препаратов. Одним из решений стал путь mTOR и действующий через него препарат эверолимус. R.J. Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1. В исследовании участвовало 410 больных метастатическим ПКР с прогрессированием на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Исследование досрочно прервали по рекомендации комитета по независимому мониторингу данных, поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и критерии соответствия положительному результату исследования. Согласно независимой централизованной оценке эверолимус на 70% снижал риск прогрессирования заболевания (p<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования была более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, по сравнению с группой плацебо и составила 4,9 мес против 1,9 мес соответственно (p<0,0001). После итогового двойного слепого анализа частичный ответ зафиксировали у 5 (2%) и стабилизацию заболевания - у 185 (67%) больных в группе, принимавшей эверолимус, а в группе плацебо - ни у одного по первому параметру и у 45 (32%) пациентов - по второму. Согласно окончательным данным, статистически значимого различия между группами по показателям общей выживаемости не установлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес и в группе плацебо - 14,39 мес (p=0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку 79 (81%) из 98 пациентов группы плацебо после прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность применения. Токсичность III-IV степени тяжести регистрировали у 5% пациентов. Среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести у больных, принимавших эверолимус, наиболее часто встречали стоматит (36%), сыпь (28%), усталость (23%), астению (22%) и диарею (21%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25%), гиперхолестеринемию (18%), гипертриглицеридемию (15%) и гипергликемию (8%). В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы.
Об авторах
Б. Я. Алексеев
МНИОИ им. П.А. Герцена
Россия
Россия
А. С. Калпинский
МНИОИ им. П.А. Герцена
Россия
Россия
Список литературы
1. Cohen H., McGovern F. Renal cell carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90.
2. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2008. http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_Figures_2008.asp
3. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Cancer Stat Fact Sheets. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/index.html
4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. М., 2010.
6. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis.J Urol 2004;171:1071–6.
7. Coppin C., Porzsolt F., Autenrieth M. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD001425.
8. Motzer R.J., Bander N.H.,Nanus D.M. Renal cell carcinoma. N Engl J Med 1996;335:865–75.
9. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2009.
10. Yagoda A., Abi-Rached B., Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983–1993. Semin Oncol 1995;22:42–60.
11. Patard J.-J. New treatment options for renal cell cancer – critical evaluation. Eur Urol 2008;(Suppl 7): 443–6.
12. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell arcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.
13. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.
14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.
15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.
16. Oudard S., Medioni J., Aylllon J. et al. Everolimus (RAD001): an mTOR inhibitor for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6):705–17.
17. Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6290–5.
18. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2008;(4):82–7.
19. Larkin J.M.G., Kipps E.L.S., Powell C.J.,Swanton C. Review: systemic therapy for advanced renal cell carcinoma. Ther Advanc Med Oncol 2009;1:15–27.
20. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54(2):315–25.
21. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926–45.
22. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res 2007;13:3109–14.
23. Seelinger H., Guba M., Kleespies A. et al. Role of mTOR in solid tumour systems: a therapeutical target against primary tumour growth, metastases, and angiogenesis. Cancer Metastasis Rev 2007;26(3–4):611–21.
24. Cho D., Signoretti S., Regan M. et al. The role of mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of advanced renal cancer. Clin Cancer Res 2007;13(2 Suppl):758–63.
25. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002;22:7004–14.
26. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T. et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy. Cancer 2007;109:2257–67.
27. Pascual J. Everolimus in clinical practice-renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):18–23.
28. Tabernero J., Rojo F., Calvo E. et al. Doseand schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26(10):1603–10.
29. O'Donnell A., Faivre S., Burris H.A. III et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26(10):1588–95.
30. Tanaka C., O’Reilly T., Kovarik J.M. et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008;26(10):1596–602.
31. Jac J., Giessinger S., Khan M. et al. A phase II trial of RAD001 in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). 2007ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2007;25:5107.
32. Jac J., Amato R.J., Giessinger S. et al. A phase II study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic renal cell carcinoma which has progressed on tyrosine kinase inhibition therapy. 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2008;26:5113.
33. Whorf R.C., Hainsworth J.D., Spigel D.R. et al. Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26:5010.
34. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.
35. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma [Abstr 720]. Ann Oncol 2008;19:45.
36. Motzer R.J., Kay A., Figlin R. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium [Abstr 278]. American Society of Clinical Oncology web site. http://www.asco.org/ASCOv2/MultiMedia/Virtual+Meeting?&vmview=vm_session_presentations_view&confID=64sessionID=11
37. Ravaud A., Wallerand H. Molecular pathways in metastatic renal cell carcinoma: the evolving role of mammalian target of rapamycin inhibitors. Eur Urol Suppl 2009;8:793–8.
38. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A.et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology web site. http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf
39. Escudier B., Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol2009;20(Suppl 4):81–2.
40. De Reijke T.M., Bellmunt J., van Poppel H. et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 2009;45:765–73.
41. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer. National Comprehensive Cancer Network web site.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
42. Rosenberg J.E., Weinberg V.K., Claros C. et al. Phase I study of sorafenib and RAD001 for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):abstr 5109.
43. Yuan R., Kay A., Berg W.J., Lebwohl D. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy. J Hematol Oncol 2009;2:45.
44. NCT00719264: Safety and efficacy of bevacizumab plus RAD001 versus interferon alfa 2a and bevacizumab in adult patients with kidney cancer (L2201). http://www.clinicaltrials.gov
45. NCT00903175: Efficacy and safety comparison of RAD001 versus sunitinib in the first-line and second-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma(RECORD-3). http://www.clinicaltrials.gov
Рецензия
Для цитирования:
Алексеев Б.Я., Калпинский А.С. ЭВЕРОЛИМУС В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ. Онкоурология. 2010;6(3):19-24. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-3-19-24
For citation:
Alekseyev B.Ya., Kalpinsky A.S. EVEROLIMUS IN THE TREATMENT FOR METASTATIC RENAL CANCER. Cancer Urology. 2010;6(3):19-24. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2010-6-3-19-24
Просмотров:
2281
Послать статью по эл. почте 
