Мутации генов HRR и характеристики опухолевого микроокружения как предикторы ответа на терапию олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Цель исследования – определить клинические, молекулярно-генетические и иммунологические предикторы эффективности терапии PARP-ингибитором олапарибом у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), имеющих герминальные и соматические мутации генов гомологичной рекомбинационной репарации ДНК (HRR).

Материалы и методы. Проспективно проанализированы данные 39 пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CHEK2, CDK12 и др.), получавших терапию олапарибом после предварительной терапии ингибиторами сигнального пути андрогенового рецептора. Верификация диагноза проводилась гистологически в соответствии с актуальной классификацией Всемирной организации здравоохранения 5-го пересмотра. Генетический статус определяли методом секвенирования нового поколения. Иммунное микроокружение опухоли оценивали иммуногистохимически по экспрессии маркеров CD4, CD8, CD68, CD163 и уровню опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). Статистический анализ осуществляли методом регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса и построением кривых выживаемости по методу Каплана–Майера.

Результаты. Наиболее часто выявляемой оказалась мутация BRCA2 (61 %), что ассоциировалось с более высоким уровнем экспрессии CD163 и меньшей экспрессией CD68. Наиболее значимые клинические предикторы увеличения выживаемости без прогрессирования на фоне терапии олапарибом включали наличие мутации BRCA2, возраст пациентов <64 лет, первично-метастатический характер заболевания и снижение уровня простатического специфического антигена ≥90 % через 3 мес терапии. Иммунологическими маркерами благоприятного ответа на терапию были высокий уровень М2-поляризованных макрофагов (CD163 ≥30 %) и высокое соотношение CD163/CD68 ≥2,83. Напротив, выраженный ответ на предшествующую терапию энзалутамидом и применение доцетаксела на этапе гормоночувствительности значимо снижали эффективность олапариба.

Заключение. Терапия олапарибом эффективна у пациентов с мКРРПЖ и наличием мутаций в генах HRR, с наибольшим эффектом при наличии мутаций BRCA2. Клинические (возраст, характер распространения заболевания, динамика уровня простатического специфического антигена), иммунологические (экспрессия CD163 и соотношение CD163/CD68) и молекулярно-генетические характеристики опухоли могут учитываться при селекции пациентов для назначения олапариба для повышения эффективности персонализированного подхода к лечению мКРРПЖ.

1. Mateo J., de Bono J.S., Fizazi K. et al. Olaparib for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial. J Clin Oncol 2024;42(5):571–83. DOI: 10.1200/JCO.23.00339

2. Heijink A.M., Talens F., Jae L.T. et al. BRCA2 deficiency instigates cGAS-mediated inflammatory signaling and confers sensitivity to tumor necrosis factor-alpha-mediated cytotoxicity. Nat Commun 2019;10(1):100. DOI: 10.1038/s41467-018-07927-y

3. Reislander T., Lombardi E.P., Groelly F.J. et al. BRCA2 abrogation triggers innate immune responses potentiated by treatment with PARP inhibitors. Nat Commun 2019;10(1):3143. DOI: 10.1038/s41467-019-11048-5

4. Zitvogel L., Galluzzi L., Kepp O. et al. Type I interferons in anticancer immunity. Nat Rev Immunol 2015;15 (7):405–14. DOI: 10.1038/nri3845

5. Staniszewskaa A.D., Armeniaa J., Kinga M., Michalogloua C. PARP inhibition is a modulator of anti-tumor immune response in BRCA-deficient tumors. Oncoimmunology 2022;11(1):e2083755. DOI: 10.1080/2162402X.2022.2083755

6. Mustafa K., Han Y., He D. et al. Poly-(ADPribose) polymerases inhibition by Olaparib attenuates activities of the NLRP3 inflammasome and of NF-κB in THP-1 monocytes. PLoS One 2024;19(2):e0295837. DOI: 10.1371/journal.pone.0295837

7. Pandey N., Black B.E. Rapid detection and signaling of DNA damage by PARP-1. Trends Biochem Sci 2021;46:744–57. DOI: 10.1016/j.tibs.2021.01.014

8. Zong C., Zhu T., He J. et al. PARP mediated DNA damage response, genomic stability and immune responses. Int J Cancer 2022;150:1745–59. DOI: 10.1002/ijc.33918

9. Henning R.J., Bourgeois M., Harbison R.D. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and PARP inhibitors: mechanisms of action and role in cardiovascular disorders. Cardiovasc Toxicol 2018;18:493–506. DOI: 10.1007/s12012-018-9462-2

10. Hassa P.O., Hottiger M.O. The functional role of poly(ADP-ribose) polymerase 1 as novel coactivator of NF-κB in inflammatory disorders. Cell Mol Life Sci 2002;9:1534–53. DOI: 10.1007/s00018-002-8527-2

11. Dong B., Yang B., Chen W. et al. Olaparib for Chinese metastatic castration-resistant prostate cancer: a real-world study of efficacy and gene predictive analysis. Med Oncol 2022;39(5):96. DOI: 10.1007/s12032-022-01648-5

12. Иевлева А.Г., Алексахина С.Н., Соколенко А.П. и др. Анализ дефицита гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы. Сибирский онкологический журнал 2025;24(1):59–69. DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-59-69

13. Tay J.Y., Ho J.X., Cheo F.F. et al. Microenvironment and epigenetic regulation in BRCA1 pathogenic variant-associated breast cancers. Cancers 2024;16:3910. DOI: 10.3390/cancers16233910

14. Wang L., Wang D., Sonzogni O. et al. PARP-inhibition reprograms macrophages toward an anti-tumor phenotype. Cell Rep 2022;41(2):111462. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111462