Новые возможности терапии 2-й и последующих линий метастатического уротелиального рака

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 г. рак мочевого пузыря (РМП) занимал 9-е место (614 298) в структуре общей онкологической заболеваемости. В России, несмотря на то что у большинства (58,8 %) пациентов диагностировали немышечно-инвазивный РМП (I стадия), доля мышечно-инвазивного рака (II–III стадии) и метастатического РМП (мРМП) остается высокой – 32,1 и 8,3 % случаев соответственно. Летальность больных РМП в течение года с момента установки диагноза по-прежнему остается высокой и составляет 12,28 %. Снижение показателя смертности от РМП в России за последние 10 лет на 22,84 %, вероятно, связано с появлением новых, более эффективных препаратов для лечения мРМП, о которых пойдет речь в данном обзоре литературы.

В настоящее время стандарты лечения больных мРМП 2-й линии изменились по причине появления в рекомендациях большинства мировых онкологических сообществ новых групп препаратов, относящихся к конъюгатам и таргетным препаратам. У больных, у которых отмечено прогрессирование на фоне платиносодержащей химиотерапии и/или иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, возможно проведение терапии конъюгатом энфортумабом ведотином (ЭВ). Энфортумаб ведотин – это первый, уникальный в своем классе препарат, представляющий собой конъюгат моноклонального антитела к белку нектину 4, который высоко экспрессирует при уротелиальной карциноме, и цитотоксического химиотерапевтического препарата монометил ауристатина Е (ММАЕ), действующего на микротрубочки. ЭВ получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в декабре 2019 г. на основании данных исследования II фазы EV-201 в рамках программы ускоренного рассмотрения благодаря достижению высокой частоты объективных ответов при лечении пациентов с неоперабельным местно-распространенным и мРМП, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию или ингибиторы контрольных точек. В России препарат одобрен с 2023 г.

Медианы общей выживаемости во всех исследованиях I–III фаз с ЭВ оказались около 1 года и варьировали от 11,7 до 12,91 мес, а выживаемость без прогрессирования была чуть менее 6 мес и варьировала от 5,5 до 5,8 мес. В исследовании UNITE, основанном на данных рутинной практики, показатели медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с момента начала терапии ЭВ были чуть выше, чем в рандомизированных исследованиях, и составили 6,8 и 14,4 мес соответственно. Частота объективных ответов во всех клинических исследованиях оказалась выше 40 %, в частности в исследовании I фазы EV-101 она составила 43 %, II фазы EV-201 – 44 %, III фазы EV-301 – 41 %, а в UNITE – 52 %, а зарегистрированная частота полных ответов – 5; 12; 6,9 и 7 % соответственно. В клиническом исследовании III фазы EV-301 терапия ЭВ снижала риск смерти на 30 % по сравнению со стандартным лечением (СЛ) и значительно увеличивала общую выживаемость с 8,94 мес в группе СЛ до 12,91 мес в группе ЭВ. Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 37 % в группе ЭВ, а медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 3,71 мес в группе СЛ до 5,5 мес в группе ЭВ (p <0,00001). Также частота объективных ответов была выше более чем в 2 раза для ЭВ по сравнению со СЛ: 41,32 % против 18,58 %. Около 30 % пациентов группы ЭВ живы ко 2-му году исследования по сравнению с 20 % в группе СЛ. Профиль безопасности также демонстрирует схожие результаты с промежуточными и первичными анализами. Показатели нежелательных явлений, связанных с лечением, III степени и выше были постоянными в группе ЭВ как при промежуточных, так и при первичных анализах исследования EV-301 (51,4 и 52,4 % соответственно) и сопоставимы с таковыми в группе СЛ (49,8 и 50,5 % соответственно). Самыми частыми нежелательными явлениями в группе пациентов, получающих терапию ЭВ, являются сыпь, гипергликемия и периферическая полинейропатия. При этом сохранялось лучшее качество жизни при терапии ЭВ по сравнению со стандартной химиотерапией, что подтверждает безопасность и эффективность ЭВ в популяции больных уротелиальной карциномой.

1. Ferlay J., Ervik M., Lam F. et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2024. Available at: https://gco.iarc.who.int/today

2. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, О.В. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

3. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17):3068–77. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.17.3068

4. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/ vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol 2012;30(2):191–9. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.3571

5. Bellmunt J., von der Maase H., Mead G.M. et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 2012;30(10):1107–13. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.6979

6. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788

7. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376:1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683

8. Powles T., Durán I., van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391:748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X

9. Knowles M.A., Hurst C.D. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat Rev Cancer 2015;15(1):25–41. DOI: 10.1038/nrc3817

10. Loriot Y., Necchi A., Park S.H. et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2019;381(4):338–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1817323

11. Black P.C., Alimohamed N.S., Berman D. et al. Optimizing management of advanced urothelial carcinoma: a review of emerging therapies and biomarker-driven patient selection. Can Urol Assoc J 2020;14:E373–82. DOI: 10.5489/cuaj.6458

12. Nadal R., Bellmunt J. Management of metastatic bladder cancer. Cancer TreatRev 2019;76:10–21. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.04.002

13. Patel V.G., Oh W.K., Galsky M.D. Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer in 2020. CA Cancer J Clin 2020;70(5):404–23. DOI: 10.3322/caac.21631

14. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3

15. Flaig T.W., Spiess P.E., Abern M. et al. NCCN Guidelines® Insights: Bladder Cancer, Version 3.2024. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(4):216–25. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0024

16. Tagawa S., Balar A.V., Petrylak D.P. et al. TROPHY-U-01: a phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum based chemotherapy and checkpoint inhibitors. J Clin Oncol 2021;39(22):2474–85. DOI: 10.1200/JCO.20.03489

17. Gilead provides update on U.S. indication for Trodelvy in metastatic urothelial cancer. News release. October 18, 2024. Accessed October 18, 2024. Available at: https://www.gilead.com/company/company-statements/2024/gilead-provides-update-on-us-indication-for-trodelvy-in-metastatic-urothelial-cancer

18. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T. et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534

19. Bellmunt J., Fougeray R., Rosenberg J.E. et al. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum based chemotherapy. Ann Oncol 2013;24(6):1466–72. DOI: 10.1093/annonc/mdt007

20. Dreicer R., Manola J., Schneider D.J. et al. Phase II trial of gemcitabine and docetaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 2003;97(11):2743–7. DOI: 10.1002/cncr.11413

21. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 1997;15(5):1853–7. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.5.1853

22. Vaughn D.J., Broome C.M., Hussain M. et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2002;20(4):937–40. DOI: 10.1200/JCO.2002.20.4.937

23. Sridhar S.S., Blais N., Tran B. et al. Efficacy and safety of nab-paclitaxel vs paclitaxel on survival in patients with platinum-refractory metastatic urothelial cancer: the Canadian Cancer Trials Group BL.12 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6(11):1–8. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.3927

24. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol 2024;42(1):47–58. DOI: 10.1200/JCO.23.02005

25. Challita-Eid P.M., Satpayev D., Yang P. et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res 2016;76:3003–13. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313

26. Hoffman-Censits J.H., Lombardo K.A., Parimi V. et al. Expression of nectin-4 in bladder urothelial carcinoma, in morphologic variants, and nonurothelial histotypes. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2021;29(8):619–25. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000938

27. Zhang Y., Liu S., Wang L. et al. A novel PI3K/AKT signaling axis mediates nectin-4-induced gallbladder cancer cell proliferation, metastasis and tumor growth. Cancer Lett 2016;375:179–89. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.02.049

28. Zhang Y., Zhang J., Shen Q. et al. High expression of nectin-4 is associated with unfavorable prognosis in gastric cancer. Oncol Lett 2018;15:8789–95. DOI: 10.3892/ol.2018.8365

29. Tomiyama E., Fujita K., Rodriguez Pena M.D.C. et al. Expression of nectin-4 and PD-L1 in upper tract urothelial carcinoma. Int J Mol Sci 2020;21(15):5390. DOI: 10.3390/ijms21155390

30. Mantia C.M., Sonpavde G. Enfortumab vedotin-ejfv for the treatment of advanced urothelial carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2022;22(5):449–55. DOI: 10.1080/14737140.2022.2069563

31. Инструкция к препарату Падцев Онко. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/padtsev-onko

32. Rosenberg J., Sridhar S.S., Zhang J. et al. EV-101: a phase I study of single-agent enfortumab vedotin in patients with nectin-4-positive solid tumors, including metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2020;38:1041–9. DOI: 10.1200/JCO.19.02044

33. Rosenberg J.E., O’Donnell P.H., Balar A.V. et al. Pivotal trial of enfortumab vedotin in urothelial carcinoma after platinum and anti-programmed death 1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol 2019;37:2592–600. DOI: 10.1200/JCO.19.01140

34. Yu E.Y., Petrylak D.P., O’Donnell P.H. et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV-201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22:872–82. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00094-2

35. Balar A.V., McGregor B.A., Rosenberg J.E. et al. EV-201 cohort 2: enfortumab vedotin in cisplatin-i neligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer who received prior PD-1/PD-L1 inhibitors. J Clin Oncol 2021;39(suppl):394.

36. Powles T., Rosenberg J.E., Sonpavde G.P. et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2021;384(12):1125–1135. DOI: 10.1056/NEJMoa2035807

37. Rosenberg J.E., Powles T., Sonpavde G.P. et al. EV-301 long-term outcomes: 24-month findings from the phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2023;34(11):1047–54. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.016

38. Rosenberg J.E., Mamtani R., Sonpavde G.P. et al. Health-related quality of life in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma from EV-301: a phase 3 trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy. Eur Urol 2024;85(6):574–85. DOI: 10.1016/j.eururo.2024.01.007

39. Koshkin V.S., Henderson N., James M. et al. Efficacy of enfortumab vedotin in advanced urothelial cancer: analysis from the Urothelial Cancer Network to Investigate Therapeutic Experiences (UNITE) study. Cancer 2022;128(6):1145–345. DOI: 10.1002/cncr.34057