Терапия белково-пептидным комплексом эмбриональных стволовых клеток как метод уменьшения нефротоксического действия химиопрепарата цисплатин

Введение. Одним из серьезных осложнений химиотерапии препаратом цисплатин является его нефротоксическое действие. Для профилактики ухудшения функции почек применяют разные варианты гидратационной терапии и тиолсодержащие фармакологические препараты. Однако при необходимости назначения высоких доз цисплатина эффективность лечения ограниченна, а применение фармакологических средств часто сопровождается нежелательными побочными эффектами, что заставляет искать альтернативные пути терапии.

Цель исследования – изучить эффективность профилактики нефротоксического действия цисплатина с использованием белково-пептидного комплекса, выделенного из эмбрионального головного мозга свиней (ЭБПК).

Материалы и методы. Исследование проведено на 40 белых беспородных крысах-самцах в 4 сериях. В 1-й серии крысам однократно внутрибрюшинно вводили цисплатин в дозе 5 мг/кг. Во 2-й серии начиная со следующего дня дополнительно проводили 10-дневный курс терапии ЭБПК с ежедневным внутримышечным введением в дозе 0,1 мл на крысу. В 3-й серии использовали более высокотоксичную дозу цисплатина – 7 мг/кг, а в 4-й серии также дополнительно проводили терапию ЭБПК по такой же схеме, что и во 2-й серии. Выраженность токсического эффекта терапии цисплатином оценивали путем определения на 3, 7 и 14-е сутки биохимических показателей крови и мочи, характеризующих функциональное состояние почек, и гистологическим исследованием удаленных почек.

Результаты. При введении цисплатина в дозе 5 мг/кг все животные выжили. У крыс контрольной серии отмечено значительное увеличение концентрации креатинина и мочевины в крови с максимальными значениями на 3-и сутки с превышением нормальных значений на 146 и 214 % соответственно. Скорость клубочковой фильтрации снижалась на 75 %, а реабсорбция натрия и кальция – на 72 и 74 % соответственно. При терапии ЭБПК максимальное увеличение концентрации креатинина и мочевины составило 100 и 122 % соответственно, скорость клубочковой фильтрации снизилась всего на 48 %, а реабсорбция натрия и кальция – на 60 и 59 % соответственно. В опытах с высокотоксичной дозой цисплатина в контрольной серии умерло 80 % крыс, а при терапии ЭБПК летальность составила 50 %. Максимальное повышение концентрации креатинина и мочевины в контрольной серии составило 1177 и 1500 %, тогда как при терапии ЭБПК – 707 и 1150 % соответственно. Снижение скорости клубочковой фильтрации в контрольной серии составило 85 %, тогда как при терапии ЭБПК – 65 %. Реабсорбция натрия и кальция в контрольных опытах снизилась на 81 % для обоих катионов, а в опытной серии – на 57 и 58 % соответственно. При гистологическом исследовании в контрольных опытах выявили выраженный гломерулосклероз с некротическими и дистрофическими изменениями почечных канальцев, а в опытах с дозой цисплатина 7 мг/кг – массивные интерстициальные кровоизлияния. При терапии ЭБПК гистологические изменения были значительно менее выражены.

Заключение. Терапия ЭБПК существенно снижает нефротоксическое действие цисплатина, способствуя меньшей выраженности нарушения функциональных показателей почек и летальности при использовании высокотоксичной дозы препарата.

1. Volarevic V., Djokovic B., Jankovic M.G. et al. Molecular mechanisms of cisplatin-induced nephrotoxicity: a balance on the knife edge between renoprotection and tumor toxicity. J Biomed Sci 2019;26(1):25. DOI: 10.1186/s12929-019-0518-9

2. Tucker B.M., Perazella M.A. Medications. In: Nephrology Secrets. Eds.: E.V. Lerma, M.A. Sparks, J. Topf. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2018. P. 78–83.

3. Perazella M.A. Onco-nephrology: renal toxicities of chemotherapeutic agents. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(10):1713–21. DOI: 10.2215/CJN.02780312

4. Dos Santos N.A., Carvalho Rodrigues M.A., Martins N.M., dos Santos A.C. Cisplatin induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol 212;86(8):1233–50. DOI: 10.1007/s00204-012-0821-7

5. Crona D.J., Faso A., Nishijima T.F. et al. A systematic review of strategies to prevent cisplatin-induced nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–19. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0319

6. Ciarimboli G. Membrane transporters as mediators of cisplatin side effects. Anticancer Res 2014;34(1):547–50.

7. Pabla N., Dong Z. Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies. Kidney Int 2008;739:994–1007. DOI: 10.1038/sj.ki.5002786

8. Miller R.P., Tadagavadi R.K., Ramesh G., Reeves W.B. Mechanisms of cisplatin nephrotoxicity. Toxins (Basel) 2010;2(11):2490–518. DOI: 10.3390/toxins2112490

9. Townsend D.M., Deng M., Zhang L. et al. Metabolism of cisplatin to a nephrotoxin in proximal tubule cells. J Am Soc Nephrol 2003;14(1):1–10.

10. Santoso J.T., Lucci J.A. 3rd, Coleman R.L. et al. Saline, mannitol, and furosemide hydration in acute cisplatin nephrotoxicity: a randomized trial. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52(1):13–8. DOI: 10.1007/s00280-003-0620-1

11. McKibbin T., Cheng L.L., Kim S. et al. Mannitol to prevent cisplatin-induced nephrotoxicity in patients with squamous cell cancer of the head and neck (SCCHN) receiving concurrent therapy. Support Care Cancer 2016;24(4):1789–93. DOI: 10.1007/s00520-015-2978-0

12. Freyer D.R., Chen L., Krailo M.D. et al. Effects of sodium thiosulfate versus observation on development of cisplatin-induced hearing loss in children with cancer (ACCL0431): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(1):63–74. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30625-8

13. Gandara D.R., Wiebe V.J., Perez E.A. et al. Cisplatin rescue therapy: experience with sodium thiosulfate, WR2721, and diethyldithiocarbamate. Crit Rev Oncol Hematol 1990;10(4):353–65. DOI: 10.1016/1040-8428(90)90010-p

14. Kemp G., Rose P., Lurain J. et al. Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide-induced and cisplatin-induced toxicities: results of a randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1996;14(7):2101–12. DOI: 10.1200/JCO.1996.14.7.2101

15. Katsuda H., Yamashita M., Katsura H. et al. Protecting cisplatin-induced nephrotoxicity with cimetidine does not affect antitumor activity. Biol Pharm Bull 2010;33(11):1867–71. DOI: 10.1248/bpb.33.1867

16. Carvalho Rodrigues M.A., Gobe G., Santos N.A., Santos A.C. Carvedilol protects against apoptotic cell death induced by cisplatin in renal tubular epithelial cells. J Toxicol Environ Health A 2012;75(16–17):981–90. DOI: 10.1080/15287394.2012.696512

17. Humanes B., Lazaro A., Camano S. et al. Cilastatin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising its anticancer efficiency in rats. Kidney Int 2012;82(6):652–63. DOI: 10.1038/ki.2012.199

18. Ozkaya O., Yavuz O., Can B. et al. Effect of rosiglitazone on cisplatin-induced nephrotoxicity. Ren Fail 2010;32(3):368–71. DOI: 10.3109/08860221003611729

19. Fang C.Y., Lou D.Y., Zhou L.Q. et al. Natural products: potential treatments for cisplatin-induced nephrotoxicity. Acta Pharmacologica Sinica 2021;42:1951–69. DOI: 10.1038/s41401-021-00620-9

20. Li J.S., Li B. Renal injury repair: how about the role of stem cells. Adv Exp Med Biol 2019;1165:661–70. DOI: 10.1007/978-981-13-8871-2_32

21. Rota C., Morigi M., Cerullo D. et al. Therapeutic potential of stromal cells of non-renal or renal origin in experimental chronic kidney disease. Stem Cell Res Ther 2018;9(1):220. DOI: 10.1186/s13287-018-0960-8

22. Beer L., Mildner M., Ankersmit H.J. Cell secretome based drug substances in regenerative medicine: when regulatory affairs meet basic science. Ann Transl Med 2017;5:170. DOI: 10.21037/atm.2017.03.50

23. Missoum A. Recent updates on mesenchymal stem cell based therapy for acute renal failure. Curr Urol 2020;13(4):189–99. DOI: 10.1159/000499272

24. Xia J., Minamino S., Kuwabara K., Arai S. Stem cell secretome as a new booster for regenerative medicine. Biosci Trends 2019;13(4):299–307. DOI: 10.5582/bst.2019.01226

25. Ranjbar E., Tavakol Afshari J., KhajaviRad A. et al. Insights into the protective capacity of human dental pulp stem cells and its secretome in cisplatin-induced nephrotoxicity: effects on oxidative stress and histological changes. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2022;34(3):349–56. DOI: 10.1515/jbcpp-2022-0159

26. Кирпатовский В.И., Сивков А.В., Голованов С.А. и др. Профилактика развития острой постишемической почечной недостаточности с использованием белково-пептидного комплекса эмбриональной ткани. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(3):32–9. DOI: 10.29188/2222-8543-2019-11-3-32-39

27. Кирпатовский В.И., Сивков А.В., Соколов М.А. и др. Терапия ксеногенным протеомным комплексом из эмбриональных клеток головного мозга тормозит прогрессирование экспериментально вызванной хронической почечной недостаточности. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(3):26–37. DOI: 10.29188/2222-8543-2023-16-3-26-37

28. Sahin K., Tuzcu M., Gencoglu H. et al. Epigallocatechin-3-gallate activates Nrf2/HO-1 signaling pathway in cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. Life Sci 2010;87(7-8):240–5. DOI: 10.1016/j.lfs.2010.06.014

29. Guerrero-Beltrán C.E., Calderón-Oliver M., Tapia E. et al. Sulforaphane protects against cisplatin-induced nephrotoxicity. Toxicol Lett 2010;192(3):278–85. DOI: 10.1016/j.toxlet.2009.11.007

30. Winston J.A., Safirstein R. Reduced renal blood flow in early cisplatin-induced acute renal failure in the rat. Am J Physiol 1985;249(4 Pt 2):F490–6. DOI: 10.1152/ajprenal.1985.249.4.F490

31. Cheki M., Jafari S., Najafi M., Mahmoudzadeh A. Glucosamine protects rat bone marrow cells against cisplatin-induced genotoxicity and cytotoxicity. Anticancer Agents Med Chem 2019;19(14):1695–702. DOI: 10.2174/1871520619666190704164126

32. Eslamifar Z., Moridnia A., Sabbagh S. et al. Ameliorative effects of gallic acid on cisplatin-induced nephrotoxicity in rat variations of biochemistry, histopathology, and gene expression. Biomed Res Int 2021;2021:2195238. DOI: 10.1155/2021/2195238

33. Al Bahrani B.J., Moylan E.J., Forouzesh B. et al. A short outpatient hydration schedule for cisplatin administration. Gulf J Oncolog 2009;(5):30–6.

34. Lavole A., Danel S., Baudrin L. et al. Routine administration of a single dose of cisplatin 75 mg/m2 after short hydration in an outpatient lung-cancer clinic. Bull Cancer 2012;99(4):E43–8. DOI: 10.1684/bdc.2012.1555

35. Horinouchi H., Kubota K., Itani H. et al. Short hydration in chemotherapy containing cisplatin (>75 mg/m2) for patients with lung cancer: a prospective study. Jpn J Clin Oncol 2013;43(11):1105–9. DOI: 10.1093/jjco/hyt122

36. Hotta K., Takigawa N., Hisamoto-Sato A. et al. Reappraisal of short-term low-volume hydration in cisplatin-based chemotherapy: results of a prospective feasibility study in advanced lung cancer in the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1002. Jpn J Clin Oncol 2013;43(11):1115–23. DOI: 10.1093/jjco/hyt128

37. Ninomiya K., Hotta K., Hisamoto-Sato A. et al. Short-term low-volume hydration in cisplatin-based chemotherapy for patients with lung cancer: The second prospective feasibility study in the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1201. Int J Clin Oncol 2016;21(1):81–7. DOI: 10.1007/s10147-015-0860-1

38. Vogl S.E., Zaravinos T., Kaplan B.H. et al. Safe and effective two-hour outpatient regimen of hydration and diuresis for the administration of cisdiamminedichloroplatinum (II). Eur J Cancer 1981;17(3):345–50. DOI: 10.1016/0014-2964(81)90126-2

39. Al-Sarraf M., Fletcher W., Oishi N. et al. Cisplatin hydration with and without mannitol diuresis in refractory disseminated malignant melanoma: a southwest oncology group study. Cancer Treat Rep 1982;66(1):31–5.

40. Morgan K.P., Snavely A.C., Wind L.S. et al. Rates of renal toxicity in cancer patients receiving cisplatin with and without mannitol. Ann Pharmacother 2014;48(7):863–9. DOI: 10.1177/1060028014533303

41. Oka T., Kimura T., Suzumura T. et al. Magnesium supplementation and high volume hydration reduce the renal toxicity caused by cisplatin-based chemotherapy in patients with lung cancer: a toxicity study. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:70. DOI: 10.1186/2050-6511-15-70

42. Yamamoto Y., Watanabe K., Tsukiyama I. et al. Nephroprotective effects of hydration with magnesium in patients with cervical cancer receiving cisplatin. Anticancer Res 2015;35(4):2199–204.

43. Yoshida T., Niho S., Toda M. et al. Protective effect of magnesium preloading on cisplatin-induced nephrotoxicity: a retrospective study. Jpn J Clin Oncol 2014;44(4):346–54. DOI: 10.1093/jjco/hyu004

44. Патологическая физиология. Под ред.: А.Д. Адо. М.: ТриадаХ, 2000. 574 с.

45. Березовский В.А. Реактивность, индивидуальность и конституция. Физиологический журнал (Киев) 1981;(3):332–8. B

46. Yokoo K., Murakami R., Matsuzaki T. et al. Enhanced renal accumulation of cisplatin via renal organic cation transporter deteriorates acute kidney injury in hypomagnesemic rats. Clin Exp Nephrol 2009;13(6):578–84. DOI: 10.1007/s10157-009-0215-1