ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЧКИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТАРГЕТНУЮ ТЕРАПИЮ

Цель исследования — изучение прогностической значимости альтераций гена VHL и плазменных маркеров hVEGF, hVEGFR-2, VEGFR-3 у больных метастатическим раком почки (РП), получающих таргетную терапию.

Материалы и методы. Проанализированы парафиновые блоки от 22 пациентов с метастатическим РП, получавших таргетную терапию, на наличие мутации/метилирования гена VHL. Секвенирование продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили с использованием BigDye® Terminator v 3.1. Cycle Sequencing Kit и генетического анализатора ABI3100 в соответствии с протоколами Applied Biosystems. Метилирование гена VHL определяли с помощью метилчувствительной ПЦР. Количественное содержание маркеров hVEGF, hVEGFR-2, hVEGFR-3 в плазме крови определяли у 43 пациентов до начала, на фоне и после окончания таргетной терапии. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ SPSS 13.0 for Windows. Выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера. Различия в выживаемости групп пациентов определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.

Результаты. Из 22 пациентов у 10 (45,5 %) были выявлены мутации, у 1 (4,5 %) — метилирование гена VHL. Инактивация гена VHL не влияла на прогноз у пациентов и результаты антиангиогенной терапии. Корреляционный анализ не выявил связи между концентрацией hVEGF и hVEGFR-2 до и на фоне лечения, а также абсолютного прироста концентрации hVEGF и hVEGFR-2 на фоне лечения с частотой прогрессирования на фоне таргетной терапии, выживаемостью без прогрессирования и общей продолжительностью жизни. Также не обнаружено корреляции между концентрацией hVEGFR-3 и ее динамикой с результатами антиангиогенной терапии. Отмечена обратная корреляция уровня hVEGFR-3 в плазме крови до лечения и времени жизни без прогрессирования на фоне антиангиогенной терапии (r = – 0,477, р = 0,039).

Вывод. Альтерации гена VHL, уровень плазменного hVEGF и hVEGFR-2 не являлись предикторами ответа на антиангиогенную терапию. Уровень hVEGFR-3 в плазме крови до лечения коррелирует с выживаемостью без прогрессирования у больных РП, получающих таргетную терапию.

1. Wood C.G. Multimodal Approaches in the Management of Locally Advanced and Metastatic Renal Cell Carcinoma: Combining Surgery and Systemic Therapies to Improve Patient Outcome. Clin Cancer Res 2007; 13(Suppl 2):697−702.

2. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Пер. с англ. М.: Мир,1999. 558 с.

3. Hansel D.E., Rini B.I. Molecular genetics of hereditary renal cancer: new genes and diagnostic and therapeutic opportunities. Expert Reviews in Anticancer Therapy 2008; 8:895−905.

4. Linehan W.M., Walther M.M., Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003; 170:2163−72.

5. Linehan W.M., Zbar B., Klausner R.D. The genetic basis of human cancer, chapter 27 (Renal carcinoma). 2nd ed. USA.: McGraw-Hill Companies, 2002.

6. Smits K.M., Schouten L.J., Dijk B.A. et al. Genetic and epigenetic alterations in the von Hippel-Lindau gene: the influence on renal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782−7.

7. Gallou C., Joly D., Mejean A. et al. Mutations of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients to develop an RCC. Hum Mutat 1999; 13: 464–75.

8. Choueiri T.K., Vaziri S.A.J., Jaeger E. et al. von Hippel-Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(3):860−5.

9. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status. BJU International. 2006 Oct 1; 98(4):756−62.

10. Hutson T., Davis I.D., Macheils J.H. et al. Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib (GW786034), a multi-kinase angiogenesis inhibitor. J Clin Oncol 2008;26.

11. Kim J.H., Jung C.W., Cho Y.H. et al. Somatic VHL alteration and its impact on prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncol Rep 2005;13: 859−64.

12. Van Houwelingen K.P., van Dijk B.A., Hulsbergen-van de Kaa C.A. et al. Prevalence of von Hippel-Lindau gene mutations in sporadic renal cell carcinoma: results fromTheNetherlands Cohort Study. BMCCancer 2005;5:57.

13. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6):669−76.

14. Rioux-Leclercq N., Fergelot P., Zerrouki S. et al. Plasma level and tissue expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma: a prospective study of 50 cases. Hum Pathol 2007;38(10):1489−95.

15. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000;163(1):343−7.

16. Klatte T., Böhm M., Nelius T. et al. Evaluation of peri-operative peripheral and renal venous levels of pro- and anti-angiogenic factors and their relevance in patients with renal cell carcinoma. BJU International. 2007;100(1):209−14.

17. Negrier S., Perol D., Menetrier-Caux C. et al. Interleukin-6, interleukin-10, and vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: prognostic value of interleukin-6−from the Groupe Francais d’Immunotherapie. J Clin Oncol 2004 Jun 15; 22(12):2371−8.

18. Alamdari F.I., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma. Scandinavian journal of urology and nephrology 2007;41(1):5−9.

19. Schips L., Dalpiaz O., Lipsky K. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group. Eur Urol 2007;51(1):168−73.

20. Deprimo S.E., Bello C.L., Smeraglia J. et al. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF-related proteins. J Transl Med 2007;5:32.

21. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(22):3743−8.

22. Escudier B., Eisen T., Stadler WM. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312−8.