Перспективы эпигенетической иммунотерапии рака почки

В клинической практике для лечения рака почки активно применяется ингибирование иммунных контрольных точек, основанное на использовании антител против PD-1 (programmed death 1), PD-L1 (programmed death ligand 1) и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). Однако объективный ответ на монотерапию данными препаратами отмечается лишь у 9–24 % пациентов, а комбинация с другими противоопухолевыми лекарствами приводит к тяжелым побочным реакциям в большинстве случаев. Характерен повышенный риск токсического поражения печени, иммунозависимого пневмонита и сыпи. Поэтому необходим поиск новых способов иммунотерапии, наиболее перспективным из которых является метод вирусной мимикрии, основанный на эпигенетической стимуляции экспрессии ретроэлементов. Их двуцепочечные транскрипты активируют противовирусный интерфероновый ответ, вызывающий апоптоз опухолевых клеток. Для этого используют ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, деацетилазы и метилтрансферазы гистонов, успешно применяемые для лечения различных злокачественных новообразований. В эксперименте ингибитор ДНК-метилтрансферазы 5-аза-2-дезоксицитидин (децитабин) эффективно ингибировал пролиферацию клеток светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, что свидетельствует о его потенциале в лечении рака почки. Однако, подобно другим неоплазмам, активация специфических ретроэлементов, вовлеченных в канцерогенез, при почечно-клеточной карциноме служит инициатором опухолевого процесса, поскольку приводит к усилению экспрессии онкогенов, инактивации супрессоров опухолей и геномной нестабильности. Поэтому в методе вирусной мимикрии необходим дифференцированный подход с ингибированием вовлеченных в канцерогенез ретроэлементов с одновременной стимуляцией экспрессии ретротранспозонов, не вовлеченных в механизмы развития опухоли и обладающих иммуногенными свойствами. Для этого в качестве гидов ДНК-метилтрансфераз могут быть использованы произошедшие от транспозонов микроРНК. Анализ научной литературы позволил выявить 41 такую микроРНК, среди которых определена сниженная экспрессия при раке почки для miR-95, -887, -652, -585, -511, -502, -495, -493, -487b, -335; повышенная – для miR-1249, -1266, -151a, -211, -2114, -2355, -28, -3144, -340, -342, -374a, -374b, -3934, -421, -545, -576, -582, -584, -616, -769; специфичная для определенных подтипов опухоли – для miR-708, -577, -450b, -326, -3200, -31, -224, -192, -1271. Поскольку активация ретроэлементов может привести к инсерциям в новые локусы генома с образованием новых мутаций, вовлеченных в канцерогенез, перспективным направлением комплексной иммунотерапии рака почки является применение ингибиторов обратной транскриптазы.

1. Inamura K. Renal Cell Tumors: Understanding Their Molecular Pathological Epidemiology and the 2016 WHO Classification. Int J Mol Sci 2017;18(10):2195. DOI: 10.3390/ijms18102195

2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

3. Dabestani S., Thorstenson A., Lindblad P. et al. Renal cell carcinoma recurrences and metastases in primary non-metastatic patients: a population-based study. World J Urol 2016;34(8):1081–6. DOI: 10.1007/s00345-016-1773-y

4. Feng X., Zhang L., Tu W., Cang S. Frequency, incidence and survival outcomes of clear cell renal cell carcinoma in the United States from 1973 to 2014: a SEER-based analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98(31):e16684. DOI: 10.1097/MD.0000000000016684

5. Xu W., Atkins M.B., McDermott D.F. Checkpoint inhibitor immunotherapy in kidney cancer. Nat Rev Urol 2020;17(3):137–50. DOI: 10.1038/s41585-020-0282-3

6. Klapper J.A., Downey S.G., Smith F.O. et al. High-dose interleukin-2 for the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis of response and survival in patients treated in the surgery branch at the National Cancer Institute between 1986 and 2006. Cancer 2008;113(2):293–301. DOI: 10.1002/cncr.23552

7. Janiszewska A.D., Poletajew S., Wasiutyński A. Spontaneous regression of renal cell carcinoma. Contemp Oncol 2013;17(2):123–7. DOI: 10.5114/wo.2013.34613

8. Albiges L., Powles T., Staehler M. et al. Updated European association of urology guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibition is the new backbone in first-line treatment of metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2019;76(2):151–6. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.05.022

9. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349

10. Yi M., Zheng X., Niu M. et al. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2

11. Матвеев В.Б. Ниволумаб – новый стандарт в лечении метастатического рака почки. Онкоурология 2017;13(3):18–26. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-18-26

12. Tannir N.M.F., Arén Frontera O., Hammers H.J. et al. Thirtymonth follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N + I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 2019;37(7_suppl):547. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.547

13. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714

14. Zhang X., Ran Y., Wang K. et al. Incidence and risk of hepatic toxicities with PD-1 inhibitors in cancer patients: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2016;10:3153–61. DOI: 10.2147/DDDT.S115493

15. Xu D., Liu H., Xiang M. et al. The relationship between pneumonitis and programmed cell death-1/programmed cell death ligand 1 inhibitors among cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99(41):e22567. DOI: 10.1097/MD.0000000000022567

16. Tian Y., Li R., Liu Y. et al. The risk of immune-related thyroid dysfunction induced by PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients: an updated systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2021;11:667650. DOI: 10.3389/fonc.2021.667650

17. Tian Y., Zhang C., Dang Q. et al. Risk of rash in PD-1 or PD-L1- related cancer clinical trials: a systematic review and meta-analysis. J Oncol 2022;2022:4976032. DOI: 10.1155/2022/4976032

18. Nie R.C., Chen G.M., Wang Y. et al. Efficacy of anti-PD-1/PD-L1 monotherapy or combinational therapy in patients aged 75 years or older: a study-level meta-analysis. Front Oncol 2021;11:538174. DOI: 10.3389/fonc.2021.538174

19. Chen R., Ishak C.A., De Carvalho D.D. Endogenous retroelements and the viral mimicry response in cancer therapy and cellular homeostasis. Cancer Discov 2021;11(11):2707–25. DOI: 10.1158/2159-8290

20. Мустафин Р.Н. Взаимосвязь гена TP53 с ретроэлементами в канцерогенезе органов мочеполовой системы. Онкоурология 2022;18(1):136–42. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142

21. Chiappinelli K.B., Strissel P.L., Desrichard A. et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell 2015;162(5):974–86. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.011

22. Roulois D., Loo Yau H., Singhania R. et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts. Cell 2015;162(5):961–73. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.056

23. Kantarjian H.M., Roboz G.J., Kropf P.L. et al. Guadecitabine (SGI-110) in treatment-naive patients with acute myeloid leukaemia: phase 2 results from a multicentre, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1317–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30576-4

24. hang D., Han T., Xu X., Liu Y. Decitabine induces G2/M cell cycle arrest by suppressing p38/NF-κB signaling in human renal clear cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(9):11140–8.

25. Jiang J., Yi B., Ding S. et al. Demethylation drug 5-Aza-2’- deoxycytidine-induced upregulation of miR-200c inhibits the migration, invasion and epithelial-mesenchymal transition of clear cell renal cell carcinoma in vitro. Oncol Lett 2021;22(3):662. DOI: 10.3892/ol.2021.12923

26. Hoy S.M. Tazemetostat: first approval. Drugs 2020;80:513–21. DOI: 10.1007/s40265-020-01288-x

27. Deblois G., Tonekaboni S.M., Grillo G. et al. Epigenetic switchinduced viral mimicry evasion in chemotherapy-resistant breast cancer. Cancer Discov 2020;10(9):1312–29. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1493

28. Morel K.L., Sheahan A.V., Burkhart D.L. et al. EZH2 inhibition activates a dsRNA-STING-interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer. Nat Cancer 2021;2(4):444–56. DOI: 10.1038/s43018-021-00185-w

29. Topper M.J., Vaz M., Chiappinelli K.B. et al. Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer. Cell 2017;171(6):1284–300. DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.022

30. Au L., Hatipoglu E., de Massy M.R. et al. Determinants of anti-PD-1 response and resistance in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell 2021;39(11):149–1518.e11. DOI: 10.1016/j.ccell.2021.10.001

31. Sciamanna I., Sinibaldi-Vallebona P., Serafino A., Spadafora C. LINE-1-encoded reverse Transcriptase as a target in cancer therapy. Front Biosci (Landmark Ed) 2018;23(7):1360–9. DOI: 10.2741/4648

32. Rajurkar M., Parikh A.R., Solovyov A. et al. Reverse transcriptase inhibition disrupts repeat element life cycle in colorectal cancer. Cancer Discov 2022;12(6):1462–81. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1117

33. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat Genet 2019;51:611–7. DOI: 10.1038/s41588-019-0373-3

34. Barchitta M., Quattrocchi A., Maugeri A. et al. LINE-1 hypomethylation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9(10):e109478. DOI: 10.1371/journal.pone.0109478

35. Ye D., Jiang D., Zhang X., Mao Y. Alu methylation and risk of cancer: a meta-analysis. Am J Med Sci 2020;359(5):271–80. DOI: 10.1016/j.amjms.2020.03.002

36. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pancancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52:306–19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0

37. Turajlic S., Litchfield K., Xu H. et al. Insertion-and-deletionderived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017;18(8):1009–21. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30516-8

38. Cherkasova E., Scrivani C., Doh S. et al. Detection of an immunogenic HERV-E envelope with selective expression in clear cell kidney cancer. Cancer Res 2016;76(8):2177–85. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139

39. Chen D., Chen W., Xu Y. et al. Upregulated immune checkpoint HHLA2 in clear cell renal cell carcinoma: a novel prognostic biomarker and potential therapeutic target. J Med Genet 2019;56(1):43–9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105454

40. Kraus B., Fischer K., Buchner S.M. et al. Vaccination directed against the human endogenous retrovirus-K envelope protein inhibits tumor growth in a murine model system. PLoS One 2013;8(8):e72756. DOI: 10.1371/journal.pone.0072756

41. Cao W., Kang R., Xiang Y., Hong J. Human endogenous retroviruses in clear cell renal cell carcinoma: biological functions and clinical values. Onco Targets Ther 2020;13:7877–85. DOI: 10.2147/OTT.S259534

42. Sekeroglu Z.A., Sekeroglu V., Kucuk N. Effects of reverse transcriptase inhibitors on proliferation, apoptosis, and migration in breast carcinoma cells. Int J Toxicol 2021;40(1):52–61. DOI: 10.1177/1091581820961498

43. Hecht M., Erber S., Harrer T. et al. Efavirenz has the highest antiproliferative effect of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors against pancreatic cancer cells. PLoS One 2015;10(6):e0130277. DOI: 10.1371/journal.pone.0130277

44. Ly T.T.G., Yun J., Ha J. et al. Inhibitory effect of etravirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, via anterior gradient protein 2 homolog degradation against ovarian cancer metastasis. Int J Mol Sci 2022;23(2):944. DOI: 10.3390/ijms23020944

45. Landriscina M., Altamura S.A., Roca L. et al. Reverse transcriptase inhibitors induce cell differentiation and enhance the immunogenic phenotype in human renal clear-cell carcinoma. Int J Cancer 2008;122(12):2842–50. DOI: 10.1002/ijc.23197

46. Macfarlan T.S., Gifford W.D., Agarwal S. et al. Endogenous retroviruses and neighboring genes are coordinately repressed by LSD1/KDM1A. Genes Dev 2011;25(6):594–607. DOI: 10.1101/gad.2008511

47. Harmeyer K.M., Facompre N.D., Herlyn M., Basu D. JARID1 histone demethylases: emerging targets in cancer. Trends Cancer 2017;3(10):713–25. DOI: 10.1016/j.trecan.2017.08.004

48. Piriyapongsa J., Marino-Ramirez L., Jordan I.K. Origin and evolution of human microRNAs from transposable elements. Genetics 2007;176(2):1323–37. DOI: 10.1534/genetics.107.072553

49. Filshtein T.J., Mackenzie C.O., Dale M.D. et al. Orbid: originbased identification of microRNA targets. Mobile Genetic Elements 2012;2(4):184–92. DOI: 10.4161/mge.21617

50. Tempel S., Pollet N., Tahi F. NcRNAclassifier: a tool for detection and classification of transposable element sequences in RNA hairpins. BMC Bioinformatics 2012;13:246–58. DOI: 10.1186/1471-2105-13-246

51. Qin S., Jin P., Zhou X. et al. The role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human. PLoS One 2015;10(6):e0131365. DOI: 10.1371/journal.pone.0131365

52. Wei G., Qin S., Li W. et al. MDTE DB: a database for microRNAs derived from Transposable element. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2016;13(6):1155–60. DOI: 10.1109/TCBB.2015.2511767

53. Lee H.E., Huh J.W., Kim H.S. Bioinformatics analysis of evolution and human disease related transposable element-derived microRNAs. Life (Basel) 2020;10(6):95. DOI: 10.3390/life10060095

54. Watcharanurak P., Mutirangura A. Human RNA-directed DNA-methylation methylates high-mobility group box 1 protein-produced DNA gaps. Epigenomics 2022;14(12):741–56. DOI: 10.2217/epi-2022-0022

55. Wong N.W., Chen Y., Chen S. et al. OncomiR: and online resource for exploring pan-cancer microRNA dysregulation. Bioinformatics 2018;34(4):713–5. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx627