Показатели качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком при лечении ленватинибом в комбинации с пембролизумабом или эверолимусом по сравнению с монотерапией сунитинибом (CLEAR): рандомизированное клиническое исследование III фазы

Введение. Результаты клинического исследования III фазы CLEAR показали, что комбинация ленватиниба и пембролизумаба увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией сунитинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.

Цель исследования – оценить показатели качества жизни, связанного со здоровьем (health-related quality-of-life, HRQOL), по данным исследования CLEAR.

Материалы и методы. Открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы было проведено на базе 200 лечебных учреждений и онкологических центров в 20 странах мира. Критерии включения пациентов: возраст старше 18 лет, распространенный светлоклеточный почечно-клеточный рак, общесоматический статус по шкале Карновского 70 % или выше. Пациентов, которым ранее проводилась противоопухолевая лекарственная терапия почечно-клеточного рака, не включали в исследование. Все пациенты были рандомизированы (1:1:1) на 3 группы: комбинация ленватиниба (20 мг/сут, внутрь) с пембролизумабом (200 мг, внутривенно, каждый 21 день), комбинация ленватиниба (18 мг/сут, внутрь) с эверолимусом (5 мг/сут, внутрь) 21-дневный цикл и монотерапия сунитинибом (50 мг/сут, внутрь, режим 4/2: 28 дней лечения с последующим перерывом 14 дней, 42-дневный цикл лечения). Пациенты были распределены на группы лечения с помощью компьютерной схемы рандомизации и стратифицированы по географическим регионам и прогностическим группам Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования, вторичной конечной точкой – оценка HRQOL. Оценку HRQOL проводили у пациентов, прошедших рандомизацию, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и заполнили данные о HRQOL. Анализ показателей завершения и соблюдения требований (соответствия) выполняли при полном наборе инструментов исследования. Анкетирование с использованием опросника функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms, FKSI-DRS), опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) и опросника Европейского фонда исследования качества жизни (EQ-5D-3L) проводили на исходном уровне и на 1-й день каждого последующего 21-дневного цикла лечения. Настоящее исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02811861 и в настоящее время закрыто для набора новых участников.

Результаты. В период с 13 октября 2016 г. по 24 июля 2019 г. 355 пациентов были рандомизированы в группу лечения комбинацией ленватиниба и пембролизумаба, 357 пациентов – в группу комбинации ленватиниба и эверолимуса и 357 пациентов – в группу монотерапии сунитинибом. Медиана времени наблюдения для анализа оценки HRQOL составила 12,9 мес (межквартильный диапазон 5,6–22,3 мес). Из-за доказанной высокой эффективности и профиля безопасности комбинации ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии противоопухолевого лечения распространенного почечно-клеточного рака основная часть настоящего анализа оценки HRQOL посвящена сравнительному изучению этой комбинации и монотерапии сунитинибом. Среднее изменение от исходного уровня HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составило –1,75 (стандартная ошибка (СО) 0,59) против –2,19 (СО 0,66) по опроснику FKSI-DRS, –5,93 (СО 0,86) против –6,73 (СО 0,94) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL (шкала общего статуса здоровья/качества жизни) и –4,96 (СО 0,85) против –6,64 (СО 0,94) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-3L. Медиана времени до первого ухудшения HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составила 9,14 нед (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,43–12,14) против 12,14 нед (95 % ДИ 9,14–15,29; отношение рисков (ОР) 1,13 (95 % ДИ 0,94–1,35); log-rank p = 0,20) по опроснику FKSI-DRS, 12,00 нед (95 % ДИ 7,29–15,14 ) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,29–12,14; ОР 0,88 (95 % ДИ 0,74–1,05); log-rank p = 0,17) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и 9,43 нед (95 % ДИ 6,43–12,29) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,29–12,00; ОР 0,83 (95 % ДИ 0,70–0,99); log-rank p = 0,041) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-3L. Медиана времени до окончательного ухудшения HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составила 134,14 нед (95 % ДИ 120,00–не достигнута) против 117,43 нед (95 % ДИ 90,14–131,29; ОР 0,70 (95 % ДИ 0,53–0,92); log-rank p = 0,0081) по опроснику FKSI-DRS, 114,29 нед (95 % ДИ 102,14–153,29) против 75,14 нед (95 % ДИ 57,29–105,14; ОР 0,60 (95 % ДИ 0,47–0,77); log-rank p <0,0001) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и 124,86 нед (95 % ДИ 94,71–134,57) против 74,86 нед (95 % ДИ 54,14–96,00; ОР 0,67 (95 % ДИ 0,53–0,85); log-rank p = 0,0012) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-3L. Ни один из инструментов оценки HRQOL не показал значительного преимущества в пользу сунитиниба перед комбинацией ленватиниба и пембролизумаба. При оценке HRQOL для комбинации ленватиниба и эверолимуса по сравнению с монотерапией сунитинибом в большинстве случаев показатели были схожими или предпочтительными в пользу сунитиниба.

Заключение. Результаты анализа оценки HRQOL показали, что пациенты, получающие лечение комбинацией ленватиниба с пембролизумабом, имеют аналогичные или более благоприятные показатели качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию сунитинибом, особенно в отношении времени до окончательного ухудшения. Результаты данного исследования подтверждают эффективность и безопасность применения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в качестве 1-й линии противоопухолевой терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.

1. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9

2. McDermott D.F., Lee J.L., Bjarnason G.A. et al. Open-label, single-arm phase II study of pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2021;39(9):1020–8. DOI: 10.1200/JCO.20.02363

3. Lee C.H., Shah A.Y., Rasco D. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study. Lancet Oncol 2021;22(7):946–58. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00241-2

4. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716

5. Motzer R.J., Jonasch E., Agarwal N. et al. Kidney cancer, version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(1):71–90. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0001

6. Powles T., Albiges L., Bex A. et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2021;32(12):1511–19. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.09.014

7. Merck Sharp & Dohme. Keytruda® (pembrolizumab) package insert. Whitehouse Station, NJ, USA: Merck Sharp & Dohme, 2021.

8. Eisai. Lenvima® (lenvatinib) package insert. Nutley, NJ, USA: Eisai, 2021.

9. Padala S.A., Kallam A. Clear cell renal carcinoma. StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2021.

10. Song X.D., Tian Y.N., Li H. et al. Research progress on advanced renal cell carcinoma. J Int Med Res 2020;48(6):300060520924265. DOI: 10.1177/0300060520924265

11. Kekäle M., Peltoniemi M., Airaksinen M. Patient-reported adverse drug reactions and their influence on adherence and quality of life of chronic myeloid leukemia patients on per oral tyrosine kinase inhibitor treatment. Patient Prefer Adherence 2015;9:1733–40. DOI: 10.2147/PPA.S92125

12. Yu S.T., Ge J.N., Luo J.Y. et al. Treatment-related adverse effects with TKIs in patients with advanced or radioiodine refractory differentiated thyroid carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer Manag Res 2019;11:1525–32. DOI: 10.2147/CMAR.S191499

13. Cabanillas M.E., Takahashi S. Managing the adverse events associated with lenvatinib therapy in radioiodinerefractory differentiated thyroid cancer. Semin Oncol 2019;46(1):57–64. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2018.11.004

14. Ellithi M., Elnair R., Chang G.V., Abdallah M.A. Toxicities of immune checkpoint inhibitors: itis-ending adverse reactions and more. Cureus 2020;12(2):e6935. DOI: 10.7759/cureus.6935

15. Zhou K., Fountzilas C. Outcomes and quality of life of systemic therapy in advanced hepatocellular carcinoma. Cancers (Basel) 2019;11(6):861. DOI: 10.3390/cancers11060861

16. Cella D., Yount S., Brucker P.S. et al. Development and validation of a scale to measure disease-related symptoms of kidney cancer. Value Health 2007;10(4):285–93. DOI: 10.1111/j.1524-4733.2007.00183.x

17. Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85(5):365–76. DOI: 10.1093/jnci/85.5.365

18. Rabin R., de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med 2001;33(5):337–43. DOI: 10.3109/07853890109002087

19. Cella D., Motzer R.J., Suarez C. et al. Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23(2):292–303. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00693-8

20. Cella D., Grünwald V., Escudier B. et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(2):297–310. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30778-2

21. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982

22. Bedke J., Rini B., Plimack E. et al. Health-related quality-of-life (HRQoL) analysis from KEYNOTE-426: pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) vs sunitinib for advanced renal cell carcinoma (RCC). European Association of Urology (EAU20) Virtual Congress. July 17–26, 2020.

23. Cella D., Li J.Z., Cappelleri J.C. et al. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib or interferon alfa: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2008;26(22):3763–9. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.5145

24. Osoba D., Rodrigues G., Myles J. et al. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998;16(1):139–44. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.1.139

25. Pickard A.S., De Leon M.C., Kohlmann T. et al. Psychometric comparison of the standard EQ-5D to a 5 level version in cancer patients. Med Care 2007;45(3):259–63. DOI: 10.1097/01.mlr.0000254515.63841.81

26. Choueiri T.K., Powles T., Porta C. et al. A phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as a firstline treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: overall survival follow-up analysis (the CLEAR study). Kidney Cancer Research Summit (KCRS21). Oct 7–8, 2021.

27. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714

28. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessement report, procedure no. EMEA/H/C/003820/II/0069. July 25, 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/keytruda-h-c-3820-ii-0069-epar-assessment-report-variation_en.pdf (accessed Nov 8, 2021).