Определение распространенности мутаций в генах репарации ДНК в российской популяции у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Введение. Рак предстательной железы является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. До недавнего времени отсутствовали стратегии лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, основанные на определении биомаркеров и персонифицированных подходах к терапии. В настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрены 2 лекарственных препарата (олапариб, рукапариб), действующих на повреждения в генах репарации ДНК.

Цель исследования – оценка частоты мутаций в генах репарации ДНК в российской популяции.

Материалы и методы. В статье использованы данные 2 центров (НМИЦ радиологии и Красноярского краевого клинического онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского), включивших наибольшее число пациентов в самое крупное в России многоцентровое проспективное исследование ADAM. Проведено молекулярно-генетическое исследование всех валидных образцов опухоли 113 больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы в целях определения наличия клинически значимых мутаций в генах репарации ДНК.

Результаты. После проведения секвенирования нового поколения клинически значимые мутации в генах репарации ДНК выявлены у 27 (23,9 %) пациентов: ATM – 6 (5,3 %), BRCA1 – 5 (4,4 %), BRCA2 – 4 (3,5 %), CDK12 – 3 (2,6 %), CHEK2 – 2 (1,8 %), PALB2 – 2 (1,8 %), BRIP1 – 2 (1,8 %), BARD1 – 1 (0,9 %), RAD51B – 1 (0,9 %) и RAD51C – 1 (0,9 %).

Заключение. Определение мутаций в генах репарации ДНК должно войти в рутинную практику с учетом появления нового патогенетического лекарственного подхода, используемого в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

2. Scher H.I., Morris M.J., Stadler W.M. et al. Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer: updated recommendations from the prostate cancer clinical trials working group 3. J Clin Oncol 2016;34(12):1402–18. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.2702

3. Oh M., Alkhushaym N., Fallatah S. et al. The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk, frequency, and mortality: a meta-analysis. Prostate 2019;79(8):880–95. DOI: 10.1002/pros.23795

4. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. 2010 Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X

5. Fizazi K., Shore N., Teuvo L. Tammela et al. Nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and survival with darolutamide. N Engl J Med 2020;383(11):1040–9. DOI: 10.1056/NEJMoa2001342

6. Smith M.R., Saad F., Chowdhury S. et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378(15):1408–18. DOI: 10.1056/NEJMoa1715546

7. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187–97. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506

8. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095

9. Fizazi K., Tran N., Fein L. et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377(4):352–60. DOI: 10.1056/NEJMoa1704174

10. Ku S.Y., Gleave M.E., Beltran H. Towards precision oncology in advanced prostate cancer. Nat Rev Urol 2019;16(11):645–54. DOI: 10.1038/s41585-019-0237-8

11. De Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091–102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440

12. Abida W., Patnaik A., Campbell D. et al. Rucaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring a BRCA1 or BRCA2 gene alteration. J Clin Oncol 2020;38(32):3763–72. DOI: 10.1200/JCO.20.01035

13. Abida W., Campbell D., Patnaik A. et al. Non-BRCA DNA damage repair gene alterations and response to the PARP inhibitor rucaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer: analysis from the phase II TRITON2 study. Clin Cancer Res 2020;26(11):2487–96. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0394

14. Abida W., Cheng M., Armenia J. et al. Analysis of the prevalence of microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade. JAMA Oncol 2019;5(4):471–8. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.5801

15. Alexeev B., Lyubchenko L., Gordiev M. et al. ADAM: a multicenter, non-interventional, prospective cohort study for determination of prevalence of homologous recombination repair genes mutations (HRRm) in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) – Interim analysis. J Clin Oncol 2022;40(6_suppl):169. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.169

16. Castro E., Romero-Laorden N., Del Pozo A. et al. PROREPAIR-B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490–503. DOI: 10.1200/jco.18.00358

17. Abida W., Armenia J. et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00029. DOI: 10.1200/PO.17.00029

18. De Bono J.S., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382:2091–102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440

19. De Bono J.S., Fizazi K., Saad F. et al. Central, prospective detection of homologous recombination repair gene mutations (HRRm) in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) screened for the PROfound study. Annal Oncol 2019;30(suppl_5):v325–55. DOI: 10.1093/annonc/mdz248