АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ И ИХ ИНГИБИТОРОВ В СЕКРЕТЕ ПРОСТАТЫ ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ И РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение. Простатспецифический антиген (ПСА) является наиболее широко используемым сывороточным маркером при раннем выявлении рака предстательной железы (РПЖ). Однако специфичность теста низка и составляет около 20 %. Исследование регуляторных функций протеиназ и их ингибиторов в канцерогенезе перспективно с точки зрения создания методов ранней диагностики раковых заболеваний.

Цель исследования – анализ нарушений протеолитических процессов в секрете предстательной железы (ПЖ) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ на основе определения ключевых показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем и активности лейкоцитарной эластазы в секрете ПЖ.

Материалы и методы. Первую группу составили 20 пациентов с РПЖ (средний возраст 62,7 ± 2,3 года). Во 2-ю группу вошли 20 мужчин с ДГПЖ ( средний возраст 62,2 ± 1,4 года). Контрольную группу составили 20 здоровых мужчин (средний возраст 35,6 ± 4,5 года). В секрете ПЖ у пациентов всех групп определяли показатели протеолитических систем организма: активность калликреина, содержание прекалликреина, ингибиторную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эластазы и эластазоподобную активность.

Результаты. Сравнительный анализ особенностей нарушения протеолитических процессов при доброкачественных и злокачественных процессах в ПЖ показал, что при РПЖ в секрете ПЖ активность калликреина на 39,2 % (p < 0,001) выше, а активность АПФ на 41,3% (p < 0,001) ниже, чем при ДГПЖ, что отражает, по-видимому, снижение содержания ангиотензина II в секрете ПЖ. Характерным для РПЖ является резкое увеличение ингибиторного потенциала секрета ПЖ, так активность α1-ПИ и α2-МГ в секрете ПЖ на 56,9 % (p < 0,001) и 96,8 % (p < 0,001) соответственно выше, чем при ДГПЖ. Выделены статистически 2 значимых критерия диагностики РПЖ – активность калликреина и АПФ со специфичностью и чувствительностью 75,0 и 66,7 % соответственно.

Выводы. Выявлено нарушение баланса между протеиназами и их ингибиторами в секрете ПЖ при РПЖ и ДГПЖ, что является основой «биохимической индивидуальности» процессов онкотрансформации в ПЖ и может быть использовано в будущем в качестве маркера в диагностике РПЖ.

1. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156–61.

2. Tchetgen M.B., Oesterling J.E. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostatespecific antigen concentration. Urol Clin Noth Am 1997;24:283–91.

3. Emiliozzi P., Longhi S., Scapone P. et al. The value of a single biopsy with 12 transperineal cores for detecting prostate cancer in patients with elevated prostatespecific antigen. J Urol 2001;166:845–91.

4. Okihara K., Fritshe H.A., Ayala A. et al. Can complexed prostate- specific antigen and prostatic volume enhance prostate cancer detection in men with total prostatespecific antigen between 2,5, and 4,0 ng/ml. J Urol 2001;165:1930–6.

5. Roehl K.A., Antenor J.A., Catalona W.J. Robustness of free prostate- specific antigen measurements to reduce unnecessary biopsies in the 2,6 to 4,0 ng/ml range. J Urol 2002;168:922–5.

6. Schroder F.H., van der Cruijsen-Koeter I., de Koning H.J. et al. Prostate cancer detection at low prostate-specific antigen. J Urol 2000;163(3):806–12.

7. Chun F.K., de la Taille A., van Poppel H. et al. Prostate Cancer Gene 3 (PCA3): development and integration of new nomograms biopsy. Eur Urol 2009; 56(4):659–68.

8. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. Лаб мед 2003;6:48–54.

9. Сидоренко Ю.С., Мусиенко Н.В., Франциянц Е.М. Некоторые показатели активности протеолитической системы в ткани злокачественной опухоли и перифокальной зоны при различных локализациях рака. Вестн ЮНЦ РАН 2007;3(3):93–8.

10. Overall C.M., Dean R.A. Degradomics: systems biology of the protease web. Pleiotropic roles of MMPs in cancer. Canc Metast Rev 2006;25(1):69–75.

11. Sloane B.F., Sameni M., Podgorski I. et al. Functional imaging of tumor proteolysis. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006;46:301–15.

12. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопр мед хим 1974;20(6):660–3.

13. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр мед хим 1979;25(4):494–502.

14. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови. Клин лаб диагност 1998;1:11–3.

15. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения. Биохимия 1970;35(5):1055–8.

16. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным α1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр мед хим 1994;40(3):25–31.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера, 2002.

18. DeVries T.J., van Muijen G.N., Ruiter D.J. The plasminogen activation system in tumour invasion and metastasis. Pathol Res Pract 1996;192:718–33.

19. Sato T., Takahashi S., Mizumoto T. et al. Neutrophil elastase and cancer. Surg Oncol 2007;15(4):217–22.

20. Sato T., Yoshida M., Satoshi T. et al. Neutrophil elastase inhibition: a new cancer therapy. Current Enzyme Inhibition 2008;4(2):82–5.

21. Shamamian P., Schwartz J.D., Pocock B.J. et al. Activation of progelatinase A (MMP-2) by neutrophil elastase, cathepsin G, and proteinase-3: a role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogenesis. J Cell Physiol 2001;189(2):197–206.

22. Спирина Л.В. Ангиостатин как маркер неоангиогенеза при злокачественных новообразованиях. Сиб онкол журн 2007;2:102–3.

23. Perri S., Martineau D., Francois M. et al. Plasminogen kringle 5 blocks tumor rogression by antiangiogenic and proinflammatory pathways. Mol Cancer Ther 2007;2(6):441–9.

24. Lin V.K., Wang S.-Y., Boetticher N.C. et al. Alpha(2) macroglobulin, a PSAbinding protein, is expressed in human prostate stroma. Prostat 2005;63:299–308.

25. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции опухолевого роста. Онтогенез 2006;1(37):12–9.

26. Pott G.B., Chan E.D., Dinarello C.A., Shapiro L. α1-Antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J Leukoc Biol 2009;85:886–95.

27. Lindberg H., Nielsen D., Jensen B.V. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors for cancer treatment? Acta Oncol 2004;43(2):142–52.

28. Domińska K., Lachowicz-Ochedalska A. The involvement of the renin-angiotensin system (RAS) in cancerogenesis. Postepy Biochem 2008;54(3):294–300.

29. Ronquist G., Rodríguez L.A., Ruigómez A. et al. Association between captopril, other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer. Prostate 2004;58(1):50–6.

30. Uemura H., Kubota Y. Role of reninangiotensin system in prostate cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2009;36(8):1228–33.

31. Uemura H., Kubota Y. Application of angiotensin II receptor blocker in prostate cancer. Nippon Rinsho 2009;67(4):807–1.

32. Sainz I.M., Pixley R.A., Colman R.W. Fifty years of research on the plasma kallikrein-kinin system: from protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology. Thromb Haemost 2007;98(1):77–83.

33. Colman R.W. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system. Curr Pharm 2006;12(21):2599–607.

34. Steuber T., Vickers A.J., Serio A.M. et al. Comparison of free and total forms of serum human kallikrein 2 and prostate-specific antigen for prediction of locally advanced and recurrent prostate cancer. Clin Chem 2007;53(2):233–40.

35. Clements J., Mukhtar A. Tissue kallikrein and the bradykinin B2 receptor are expressed in endometrial and prostate cancers. Immunopharmacology 1997;36(2–3):217–20.