Оценка состояния и взаимосвязи вазопрессорной и ренин-ангиотензиновой систем у больных локализованным раком почки на фоне артериальной гипертензии

Введение. Вазопрессин в кооперативном взаимодействии с ангиотензином 2 участвует в кардиоваскулярной регуляции, и оно усиливается при артериальной гипертензии (АГ). Кроме этого, вазопрессин участвует в туморогенезе через ангиогенез за счет стимуляции синтеза белка в эндотелиальных клетках, индукции эндотелина 1, влияния на клеточную пролиферацию, стимуляцию ростовых факторов через VIA-рецепторы в почках. Для оценки содержания вазопрессина используют измерение уровня копептина, его предшественника, вырабатываемого в эквимолярном соотношении.

Цель исследования - определить содержание сывороточного копептина и выявить корреляции с показателями ренин-ангиотензиновой системы в опухоли и сыворотке крови у больных локализованным раком почки (РП) на фоне АГ.

Материалы и методы. Критериями включения в исследование были первично выявленный локализованный РП стадии T1N0M0 без специального лечения, возраст менее 75 лет, эссенциальная АГ I-II степени без лечения, контролируемая ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Все пациенты были разделены на группы: больные РП без нарушения артериального давления (группа РП; n = 42); пациенты с РП и АГ без лечения (группа РП + АГ; n = 31); пациенты с РП и АГ, контролируемой ИАПФ (группа РП + АГ + ИАПФ; n = 32). В сыворотке крови определяли уровни копептина и ангиотензина 1, 2 и (1-7), а также ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа с помощью иммуноферментного анализа. Также уровень компонентов ренин-ангиотензиновой системы оценивали в образцах опухолевой ткани, полученной при робот-ассистированной резекции почки.

Результаты и заключение. У больных группы РП + АГ медиана уровня копептина статистически значимо выше, чем в группе здоровых доноров (в 2,4 раза; р <0,05). В группе РП + АГ + ИАПФ обнаружено уменьшение в 1,2 раза содержания изученного показателя по сравнению с нормой (р <0,05). Выявлено, что содержание копептина в опухоли размером <4 см по сравнению с опухолью размером 4-7 см достоверно ниже (в группе РП р = 0,045, в группе РП + АГ р = 0,067 и в группе РП + АГ + ИАПФ р = 0,036). Корреляционный анализ показал прямые значимые взаимосвязи высокой тесноты между уровнем копептина и ангиотензина 2 в опухоли и крови и умеренной тесноты с опухолевым и сывороточным содержанием ангиотензина (1-7). Множественный регрессионный анализ выявил, что наиболее значимыми факторами, положительно влияющими на концентрацию сывороточного копептина, являются содержание ангиотензина 2 в опухоли и сыворотке крови, опухолевая концентрация ангиотензина (1-7) и ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа, а также уровень систолического артериального давления (р <0,05).

1. Aoyagi T., Koshimizu T.A., Tanoue A. Vasopressin regulation of blood pressure and volume: findings from V1a receptordeficient mice. Kidney Int 2009; 76(10):1035-9. DOI: 10.1038/ki.2009.319.

2. Littlejohn N.K., Siel R.B.Jr, Ketsawatsomkron P. et al. Hypertension in mice with transgenic activation of the brain renin-angiotensin system is vasopressin dependent. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013;304(10):R818-28. DOI: 10.1152/ajpregu.00082.2013.

3. Szczepanska-Sadowska E., Czarzasta K., Cudnoch-Jedrzejewska A. Dysregulation of the renin-angiotensin system and the vasopressinergic system interactions in cardiovascular disorders. Curr Hypertens Rep 2018;20(3):19. DOI: 10.1007/s11906-018-0823-9.

4. Chiu T., Wu S.S., Santiskulvong C. et al. Vasopressin-mediated mitogenic signaling in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 2002;282(3):434-50. DOI: 10.1152/ajpcell.00240.2001.

5. Sorokin A. Endothelin signaling and actions in the renal mesangium. Contrib Nephrol 2011;172:50-62. DOI: 10.1159/000328680.

6. Pavo N., Raderer M., Hulsmann M. et al. Cardiovascular biomarkers in patients with cancer and their association with all-cause mortality. Heart 2015;101(23):1874-80. DOI: 10.1136/heartjnl-2015-307848.

7. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin Chem 2006;52:112-9. DOI: 10.1373/clinchem.2005.060038.

8. Tasevska I., Enhorning S., Christensson A. et al. Increased levels of copeptin, a surrogate marker of arginine vasopressin, are associated with an increased risk of chronic kidney disease in a general population. Am J Nephrol 2016;44(1):22-8. DOI: 10.1159/000447522.

9. Christ-Crain M., Fenske W. Copeptin in the diagnosis of vasopressin-dependent disorders of fluid homeostasis. Nat Rev Endocrinol 2016;12(3):168-76. DOI: 10.1038/nrendo.2015.224.

10. Engelbertz C., Brand E., Fobker M. et al. Elevated copeptin is a prognostic factor for mortality even in patients with renal dysfunction. Int J Cardiol 2016;221:327-32. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.07.058.

11. Enhorning S., Bankir L., Bouby N. et al. Copeptin, a marker of vasopressin, in abdominal obesity, diabetes and microalbuminuria: the prospective Malmo Diet and Cancer Study cardiovascular cohort. Int J Obes (Lond) 2013;37:598-603. DOI: 10.1038/ijo.2012.88.

12. Afsar B. Pathophysiology of copeptin in kidney disease and hypertension. Clin Hypertens 2017;23:13. DOI: 10.1186/s40885-017-0068-y.

13. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensinaldosterone system in heart failure. Ital Heart J 2005;6 Suppl 1:16S-23S.

14. Кит О.И., Абоян И.А., Осокин Р.А. и др. Артериальная гипертензия и рак почки: некоторые аспекты проблемы. Уральский медицинский журнал 2018;3(158):42-6.

15. Sobczuk P., Szczylik C., Porta C. et al. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett 2017;14(5):5059-68. DOI: 10.3892/ol.2017.6826.

16. Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensinregulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One 2017;12(8):e0181711. DOI: 10.1371/journal.pone.0181711.

17. Осокин Р.А., Абоян И.А., Комарова Е.Ф. и др. Тканевой синтез некоторых компонентов ренин-ангиотензиновоий системы у гипертензивных больных локализованным раком почки. Онкоурология 2020;16(1):27-34. DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-1-27-34.

18. Li P., Sun H.J., Cui B.P. et al. Angiotensin-(1-7) in the rostral ventrolateral medulla modulates enhanced cardiac sympathetic afferent reflex and sympathetic activation in renovascular hypertensive rats. Hypertension 2013;61(4):820-7. DOI: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.111.00191.

19. Ghosh P.M., Mikhailova M., Bedolla R., Kreisberg J.I. Arginine vasopressin stimulates mesangial cell proliferation by activating the epidermal growth factor receptor. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280(6):F972-9. DOI: 10.1152/ajprenal.2001.280.6.F972.

20. Belting M., Almgren P., Manjer J. et al. Vasoactive peptides with angiogenesis-regulating activity predict cancer risk in males. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(3):513-22. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0840.