Метилирование группы генов микроРНК: маркеры прогноза метастазирования почечно-клеточного рака

Введение. Почечно-клеточный рак (ПКР) не имеет симптомов вплоть до поздних стадий и характеризуется высокой частотой летальных исходов, достигающей 90 % при развитии метастатического процесса.

Цель исследования — определение группы генов микроРНК, метилирование которых ассоциировано с прогрессированием заболевания, в частности с метастазированием.

Материалы и методы. Методом метилспецифичной полимеразной цепной реакции на представительной выборке больных ПКР (n = 98) показано повышение статуса метилирования 6 генов микроРНК (MIR9-1, MIR9-3, MIR34b/c, MIR130b, MIR1258, MIR107) в образцах ДНК опухоли относительно парных образцов гистологически неизмененной ткани.

Результаты. Для 4 генов (MIR9-1, MIR107, MIR130b, MIR1258) показана ассоциация метилирования с поздними (III-IV) стадиями, размером опухоли, потерей дифференцировки и метастазированием в лимфатические узлы или отдаленные органы. Из этих 4 генов методом ROC-анализа составлен набор маркеров прогноза метастазирования с клинической чувствительностью 68 % и специфичностью 84 % (площадь под ROC-кривой 0,83), который будет применен в окончательной разработке системы для персонализированной терапии больных ПКР.

Заключение. Ассоциация метилирования гена MIR1258 с метастазированием ПКР показана впервые и представляет самостоятельный интерес как новый перспективный маркер прогноза метастазирования.

1. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation. Science 2003;300(5618):455. DOI: 10.1126/science.1083557.

2. Deaton A.M., Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev 2011;25(10):1010-22. DOI: 10.1101/gad.2037511.

3. Baylin S.B., Jones P.A. Epigenetic determinants of cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;8(9):019505. DOI: 10.1101/cshperspect.a019505.

4. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

5. Pfeifer G.P. Defining driver DNA methylation changes in human cancer. Int J Mol Sci 2018;19(4):1166. DOI: 10.3390/ijms19041166.

6. Locke W.J., Guanzon D., Ma C. et al. DNA Methylation cancer biomarkers: translation to the clinic. Front Genet 2019;10:1150. DOI: 10.3389/fgene.2019.01150.

7. Vrba L., Munoz-Rodriguez J.L., Stampfer M.R., Futscher B.W. MiRNA gene promoters are frequent targets of aberrant DNA methylation in human breast cancer. PLoS One 2013;8(1):54398. DOI: 10.1371/journal.pone.0054398.

8. Kunej T., Godnic I., Ferdin J. et al. Epigenetic regulation of microRNAs in cancer: an integrated review of literature. Mut Res 2011;717(1-2):77-84. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2011.03.008.

9. Piletic K., Kunej T. MicroRNA epigenetic signatures in human disease. Arch Toxicol 2016;90(10):2405-19. DOI: 10.1007/s00204-016-1815-7.

10. Moutinho C., Esteller M. MicroRNAs and epigenetics. Adv Cancer Res 2017;135:189-220. DOI: 10.1016/bs.acr.2017.06.003.

11. Рыков С.В., Ходырев Д.С., Пронина И.В. и др. Новые гены микроРНК, подверженные метилированию в опухолях легкого. Генетика 2013;49(7):896-901. DOI: 10.1134/S1022795413070119.

12. Логинов В.И., Бурденный А.М., Пронина И.В. и др. Идентификация новых генов микроРНК, гиперметили¬рованных при раке молочной железы. Молекулярная биология 2016;50(5):797-802. DOI: 10.7868/S0026898416050104.

13. Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancer- associated microRNAs and breast cancer progression. Gene 2017;604:1-8. DOI: 10.1016/j.gene.2016.12.018.

14. Логинов В.И., Рыков С.В., Фридман М.В., Брага Э.А. Метилирование генов микроРНК и онкогенез. Биохимия 2015;80(2):184-203. DOI: 10.1134/S0006297915020029.

15. Береснева Е.В., Рыков С.В., Ходырев Д.С. и др. Профиль метилирования группы генов микроРНК при светлоклеточном почечно-клеточном раке; связь с прогрессией рака. Генетика 2013;49(3):366-75. DOI: 10.1134/S1022795413030034.

16. Береснева Е.В., Логинов В.И., Ходырев Д.С. и др. Гиперметилированные гены микроРНК как потенциальные маркеры светлоклеточного рака почки. Клиническая лабораторная диагностика 2017;62(1):13-8. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-1-13-18.

17. Логинов В.И., Береснева Е.В., Казубская Т.П. и др. Метилирование 10 генов микроРНК при светлоклеточном раке почки и их диагностическое значение. Онкоурология 2017;13(3): 27-33. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-27-33.

18. Cairns P. Renal cell carcinoma. Cancer Biomark 2011;9(1-6):461-73. DOI: 10.3233/CBM-2011-0176.

19. Vasudev N.S., Selby P.J., Banks R.E. Renal cancer biomarkers: the promise of personalized care. BMC Med 2012;10:112. DOI: 10.1186/1741-7015-10-112.

20. Rydzanicz M., Wrzesinski T., Bluyssen H.A., Wesoly J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett 2013;341(2):111-26. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.08.006.

21. Randall J.M., Millard F., Kurzrock R. Molecular aberrations, targeted therapy, and renal cell carcinoma: current state- of-the-art. Cancer Metastasis Rev 2014;33(4):1109-24. DOI: 10.1007/s10555-014-9533-1.

22. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2016. 236 с.

23. Hwang J.S., Jeong E.J., Choi J. et al. MicroRNA-1258 inhibits the proliferation and migration of human colorectal cancer cells through suppressing CKS1B expression. Genes 2019;10(11):912. DOI: 10.3390/genes10110912.

24. Zhao X. MiR-1258 regulates cell proliferation and cell cycle to inhibit the progression of breast cancer by targeting E2F1. Biomed Res Int 2020;2020:e1480819. DOI: 10.1155/2020/1480819.

25. Wang L.Q., Kumar S., Calin G.A. et al. Frequent methylation of the tumour suppressor miR-1258 targeting PDL1: implication in multiple myeloma-specific cytotoxicity and prognostification. Br J Haematol 2020;190(2):249-61. DOI: 10.1111/bjh.16517.

26. Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. The Genes - candidates for prognostic markers of metastasis by expression level in clear cell renal cell cancer. Diagnostics 2020;10(1):30. DOI: 10.3390/diagnostics10010030.

27. Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. Association of target therapy gene expression with metastasizing of clear-cell renal cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2018;166(2):257-9. DOI: 10.1007/s10517-018-4327-z.

28. Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. Expression profiles of genes - potential therapy targets - and their relationship to survival in renal cell carcinoma. Dokl Biochem Biophys 2018;478(1):14-7. DOI: 10.1134/S1607672918010040.

29. Apanovich N.V., Peters M.V., Korotaeva A.A. et al. Molecular genetic diagnostics of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Urol 2016;12(4):16-20. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-4-16-20.

30. Machackova T., Mlcochova H., Stanik M. et al. MiR-429 is linked to metastasis and poor prognosis in renal cell carcinoma by affecting epithelial-mesenchymal transition. Tumour Biol 2016;37(11):14653-8. DOI: 10.1007/s13277-016-5310-9.

31. Saleeb R., Kim S.S., Ding Q. et al. The miR-200 family as prognostic markers in clear cell renal cell carcinoma. Urol Oncol 2019;37(12):955-63. DOI: 10.1016/j.urolonc.2019.08.008.

32. Lokeshwar S.D., Talukder A., Yates T.J. et al. Molecular characterization of renal cell carcinoma: a potential three- microRNA prognostic signature. Cancer Epid Biomark Prev 2018;27(4):464-72. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0700.

33. Апанович Н.В., Логинов В.И., Апанович П.В. и др. Совместное определение экспрессии и метилирования генов для диагностики светлоклеточного почечно-клеточного рака. Онкоурология 2018;14(4):16-21. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-16-21