Адъювантная внутрипузырная химиотерапия с аквакомплексом глицеросольвата титана в сравнении с БЦЖ-терапией у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска

Цель исследования — сравнить безрецидивную выживаемость, частоту рецидивов и прогрессирования заболевания у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска после адъювантной внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) с аквакомплексом глицеросольвата титана (АГТ) в сравнении с внутрипузырной терапией бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ).
Материалы и методы. В ретроспективное мультицентровое сравнительное клиническое исследование исходно включены 126 пациентов с НМИРМП. Из них с использованием метода псевдорандомизации (propensity score matching) отобраны 94 пациента с НМИРМП высокого риска, которые были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Основную группу (n = 55) составили больные, получившие 6-недельный курс адъювантной ВПХТ с АГТ. Пациенты контрольной группы (n = 39) получили индукционный 6-недельный курс адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии в режиме 1 инстилляция в неделю, у 19 (49 %) из 39 больных проводилось поддерживающее лечение в срок от 2 до 16 мес. Сравнение эффективности различных методик адъювантной внутрипузырной терапии выполняли по показателям безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов и прогрессирования заболевания. Достоверность различий устанавливали при уровне значимости p <0,05.
Результаты. Сравниваемые группы больных были хорошо сбалансированы по клинико-морфологическим характеристикам и основным факторам риска рецидива и прогрессирования НМИРМП, достоверных различий между ними не выявлено (p >0,5). Частота рецидивов заболевания в основной и контрольной группах составила 33 и 23 % соответственно (р = 0,31). Прогрессирование заболевания установлено у 1 (2 %) больного в основной группе и у 4 (13 %) больных в контрольной группе (p = 0,08). Медиана безрецидивной выживаемости в обеих группах на момент проведения анализа не достигнута. Показатели 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе составили 71 и 62 %, в контрольной группе - 76 и 72 % соответственно. При сравнении кривых безрецидивной выживаемости основной и контрольной групп достоверных различий между ними не выявлено (p = 0,58).
Заключение. Адъювантная ВПХТ с АГТ позволяет получить сопоставимые с внутрипузырной БЦЖ-терапией основные показатели эффективности и может применяться в качестве альтернативного метода лечения у больных НМИРМП высокого риска.

1. Babjuk M., Burger M., Comperat E.M. et al. European Association of Urology Guidelines on Nonmuscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ): 2019 update. Eur Urol 2019;76(5):639-57. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.08.016.

2. Chang S.S., Boorjian S.A., Chou R. et al. Diagnosis and treatment of non-muscle invasive bladder Cancer: AUA/SUO guideline. J Urol 2016;196 (4):1021-9. DOI: 10.1016/j.juro.2016.06.049.

3. Злокачественные опухоли (спецвыпуск журнала): практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей. Поддерживающая терапия в онкологии. Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2018. 704 с.

4. Bohle A., Jocham D., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5. DOI: 10.1097/01.ju.0000039680.90768.b3.

5. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al. Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010;57(5):766-73. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.12.024.

6. Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E. et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol 2009;182(5):2195-203. DOI: 10.1016/j.juro.2009.07.016.

7. Солодова А.А. БЦЖ-терапия в России: инстинкт самосохранения и министерские документы. Урология сегодня 2019;2(52). Доступно по: http://www.urotoday.ru/article/id-171.

8. Davies B.J., Hwang T.J., Kesselheim A.S. Ensuring access to injectable generic drugs: the case of intravesical BCG for bladder cancer. N Engl J Med 2017;376(15):1401-3. DOI: 10.1056/NEJMp1615697.

9. Зорина М.М., Кульчавеня Е.В., Холто-бин Д.П. Правовые основы BCG-терапии для лечения рака мочевого пузыря в условиях муниципальных поликлиник. Туберкулез и болезни легких 2016;94(10):55-61.

10. Oddens J., Brausi M., Sylvester R. et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63(3):462-72. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.10.039.

11. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171 (6 Pt 1):2186-90. DOI: 10.1097/01.ju.0000125486.92260.b2.

12. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces the recurrence rate compared with shortterm intravesical chemotherapy and shortterm therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2007;52(4):1123-29. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.02.063.

13. Veeratterapillay R., Heer R., Johnson M.I. et al. High-risk non-muscle-invasive bladder cancer-therapy options during intravesical BCG shortage. Curr Urol Rep 2016;17(9):68. DOI: 10.1007/s11934-016-0625-z.

14. Новые технологии в медицине. Тизоль: сборник научных статей. Под ред. В.И. Шилко. Екатеринбург: УГМА, 2003. 152 с. [New technologies in medicine. Tizol: collection of research articles. Ed.: V.I. Shilko. Yekaterinburg: UGMA, 2003. 152 p. (In Russ.)].

15. Высокоэффективные технологии в медицине. Тизоль: сборник материалов межобластной конференции (15 марта 2001 г.). Екатеринбург: УГМА. 80 c.

16. Замятин А.В., Магер В.О., Орлов А.С. и др. Отдаленные результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии с аквакомплексом глицеросольвата титана у больных немышечно-инвазив-ным раком мочевого пузыря высокого риска. Онкоурология 2019;15(1): 92-100.

17. Rosenbaum P.R., Rubin D.B. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika 1983;70(1):41-55.

18. Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А., Дюсупов А.А. Псевдорандомизация (propensity score matching) как современный статистический метод устранения систематических различий сравниваемых групп при анализе количественных исходов в обсервационных исследованиях. Экология человека 2016;(7):51-60.

19. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020.

20. Flaig T.W., Spiess P.E., Agarwal N. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Bladder Cancer Version 3, 2019. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bladder.pdf. Accessed July, 2019.

21. Martmez-Pineiro J.A., Leon J. J., Martmez-Pineiro L. Jr et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa: a randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J Urol 1990;143(3):502-6. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40002-4.

22. Chou R., Selph S., Buckley D. et al. Intravesical therapy for the treatment of nonmuscle invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2017;197(5):1189-99. DOI: 10.1016/j.juro.2016.12.090.

23. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscleinvasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56(2):247-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.04.038.

24. Arends T.J., van der Heijden A.G., Witjes J.A. Combined chemohyperthermia: 10-year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol 2014;192 (3):708-13. DOI: 10.1016/j.juro.2014.03.101.

25. Di Stasi S.M., Valenti M., Verri C. et al. Electromotive instillation of mitomycin immediately before transurethral resection for patients with primary urothelial nonmuscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12(9):871-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70190-5.

26. Bendary L., Khalil S., Shahin A., Nawar N. 1655 intravesical gemcitabine versus bacillus Calmette-Guerin (BCG) in treatment of nonmuscle invasive bladder cancer: short term comparative study. J Urol 2011;185:e664-5.

27. Barlow L.J., Mckiernan J.M., Benson M.C. Longterm survival outcomes with intravesical docetaxel for recurrent nonmuscle invasive bladder cancer after previous bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 2013;189(3):834-9. DOI: 10.1016/j.juro.2012.10.068.

28. Kamat A.M., Colombel M., Sundi D. et al. BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: definition, treatment options and management recommendations from the International Bladder Cancer Group (IBCG). Nat Rev Urol 2017;14(4):244-55. DOI: 10.1038/nrurol.2017.16.