Иммуносупрессорные особенности фенотипа стромы опухолей почки различных гистологических типов

Введение. Почечно-клеточная карцинома представляет собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний, характеризующуюся высокой васкуляризированностью и иммуногенностью. Иммунотерапия совершила прорыв в лечении данной патологии, однако недостаточность выработки критериев ее применения не позволяет добиться еще больших успехов. Известно, что в успехе иммунотерапии немаловажную роль играет опухолевая строма. Среди различных гистологических типов опухолей почки строма светлоклеточного варианта почечно-клеточной карциномы изучена достаточно подробно. Однако остальные гистологические типы практически не изучены.

Цель исследования — описание иммуносупрессорного фенотипа стромы опухолей почки различных гистологических типов. Материалы и методы. В исследование были включены образцы опухолей, полученные от 44 больных почечно-клеточным раком различных гистологических типов (16 образцов хромофобного, 15 образцов светлоклеточного и 13 образцов папиллярного рака почки). В исследуемых образцах иммуногистохимически проведена оценка экспрессии маркеров опухолевой стромы, а именно CD68, CD206, PU.1, CD3, IDO1 и PD-L1.

Результаты. Анализ общего числа макрофагов, ассоциированных с опухолью, показал, что наименьшее их количество наблюдается в образцах хромофобного рака почки, в то время как в образцах светлоклеточного рака их количество наибольшее. Для Т-клеток отмечена похожая ситуация: наибольшее число CD3+-клеток наблюдается в светлоклеточных опухолях. В хромофобных и папиллярных опухолях их количество снижено. Также папиллярные опухоли характеризуются практически полным отсутствием экспрессии PD-L1 и IDO1 по сравнению с другими гистологическими типами опухолей почки. Также мы показали, что для PU.1 наблюдается сильная положительная корреляция его количества с локализацией, как и для CD68. Таким образом, PU.1 можно использовать в качестве общего маркера для описания стромальных макрофагов в опухолях почки.

Заключение. Результаты исследования показали, что опухоли почки различных гистологических типов сильно и значимо отличаются по составу своего микроокружения. Это, несомненно, необходимо учитывать при выборе иммунной терапии в лечении данной патологии.

1. Hsieh J.J., Purdue M.P., Signoretti S. et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17009. DOI: 10.1038/nrdp.2017.9.

2. Kovaleva O.V., Samoilova D.V., Shitova M.S., Gratchev A. Tumor associated macrophages in kidney cancer. Anal Cell Pathol (Amst) 2016;2016:9307549. DOI: 10.1155/2016/9307549.

3. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Utikal J. et al. Interleukin-4 and dexamethasone counterregulate extracellular matrix remodelling and phagocytosis in type-2 macrophages. Scand J Immunol 2005;61(1):10—7. DOI: 10.1111/j.0300-9475.2005.01524.x.

4. Holness C.L., Simmons D.L. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomalglycoproteins. Blood 1993;81(6):1607—13.

5. Mak K.S., Funnell A.P., Pearson R.C., Crossley M. PU.1 and haematopoietic cell fate: dosage matters. Int J Cell Biol 2011;2011: 808524. DOI: 10.1155/2011/808524.

6. Jiang X., Wang J., Deng X. et al. Role of the tumor microenvironment in PD-L1/ PD-1-mediated tumor immune escape. Mol Cancer 2019;18(1):10. DOI: 10.1186/s12943-018-0928-4.

7. Cohen H.T., McGovern FJ. Renal-cell carcinoma. New Eng J Med 2005;353(23):2477—90. DOI: 10.1056/NEJMra043172.

8. Choueiri T.K. Renal cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am 2011;25(4): xiii—xiv. DOI: 10.1016/j.hoc.2011.06.001.

9. Chevrier S., Levine J.H., Zanotelli V.R.T. et al. An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma. Cell 2017;169(4):736—49.e18. DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.016.

10. Duray A., Demoulin S., Hubert P. et al. Immune suppression in head and neck cancers: a review. Clin Dev Immunol 2010;2010:701657. DOI: 10.1155/2010/701657.

11. Gratchev A., Schledzewski K., Guillot P. et al. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001;14(5):272—9. DOI: 10.1159/000056357.

12. Hao N.B., Lu M.H., Fan Y.H. et al. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol 2012;2012:948098. DOI: 10.1155/2012/948098.

13. Geissler K., Fornara P., Lautenschlager C. et al. Immune signature of tumor infiltrating immune cells in renal cancer. Oncoimmunology 2015;4(1):e985082. DOI: 10.4161/2162402X.2014.985082.

14. Thompson R.H., Gillett M.D., Cheville J.C. et al. Costimulatory B7-H1 in renal cell carcinoma patients: indicator of tumor aggressiveness and potential therapeutic target. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(49):17174—9. DOI: 10.1073/pnas.0406351101.

15. Thompson R.H., Dong H., Kwon E.D. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy. Clinical Cancer Res 2007;13(2 Pt 2):709s—15s. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1868.

16. Choueiri T.K., Fay A.P., Gray K.P. et al. PD-L1 expression in nonclear-cell renal cell carcinoma. Annal Oncol 2014;25(11): 2178-84. DOI: 10.1093/annonc/mdu445.

17. Seeber A., Klinglmair G., Fritz J. et al. High IDO1 expression in tumor endothelial cells is associated with response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Sci 2018;109(5):1583-91. DOI: 10.1111/cas.13560.