ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ АВАСТИНА С НИЗКИМИ ДОЗАМИ ИНТЕРФЕРОНА α В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

Введение. В регистрационном исследовании III фазы (AVOREN) продемонстрирована эффективность комбинации бевацизумаба и интерферона α (ИФН-α) в качестве таргетной терапии первой линии у больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была достоверно выше в группе комбинации бевацизумаба и ИФН-α и составила 10,2 мес против 5,4 мес в группе ИФН-α (p < 0,0001). К наиболее часто наблюдавшимся побочным эффектам III и IV степени в исследовании AVOREN относили неблагоприятные явления, связанные с применением ИФН-α, в связи с чем в 2008 г. было инициировано проспективное мультицентровое исследование II фазы BEVLiN (Bevacizumab and Low-Dose Interferon) для оценки эффективности и переносимости комбинации бевацизумаба с низкими дозами ИФН-α у больных мПКР с целью снижения токсичности лечения.

Материалы и методы. В исследование включили 146 больных с хорошим и промежуточным прогнозом по шкале MSKCC. Больные получали Авастин в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед и ИФН-α в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю. В качестве группы контроля взяли историческую контрольную группу из исследования AVOREN. Основными целями исследования являлись оценка переносимости лечения (частота нежелательных явлений, связанных с ИФН-α, III и более степени токсичности) и ВБП. Дополнительными целями были оценка общей выживаемости (ОВ), частоты объективного ответа и частоты развития любых нежелательных явлений III–IV степени токсичности.

Результаты. Медиана периода наблюдения составила 29,4 мес (1,5–35,4 мес). Частота объективных ответов составила 28,8 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 21,4–37,1). Медиана ВБП составила 15,3 мес (95 % ДИ 11,7–18,0), а ВБП – 58,2 и 28,9 % на 12-м и 24-м месяцах лечения соответственно. Медиана ОВ составила 30,7 мес (95 % ДИ 25,7 – не достигнута). Нежелательные явления всех степеней тяжести в группе больных, применявших ИФН-α, и III и выше степени тяжести зарегистрированы у 53,4 и 10,3 % пациентов соответственно. Нежелательные явления, ставшие причиной временной отмены ИФН-α, зарегистрированы у 24,0 % пациентов.

Заключение. Результаты исследования BEVLiN показали, что снижение дозы ИФН-α позволяет существенно уменьшить частоту возникновения побочных эффектов и не приводит к ухудшению показателей ВБП и ОВ.

1. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol 2007;Suppl 6:374–84.

2. Cohen H., McGovern F. Renal Cell carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90.

3. Злокачественные новообразования в России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2013.

4. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071–6.

5. De Mulder P.H.M., Patard J.J., Szczylik C. et al. Current status of targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2007;Suppl 6:665–71.

6. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology 2013.

7. Patard J.-J. Tyrosine kinase inhibitors in clinical practice: patient selection. Eur Urol Suppl 2008;7:601–9.

8. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., et al.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.

9. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

10. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

11. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.

12. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103–11.

13. Avastin prescribing information. Available at http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/avastin/insert.jsp. Accessed 7 Dec. 2006.

14. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer [v.1.2009]. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/PDF/kidney.pdf.

15. Patard J.-J. New Treatment Options for Renal Cell Cancer – Critical Evaluation. Eur. Urol. 2008;Suppl 7:443–6.

16. Mulders P. Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol 2008;Suppl 7:579584.

17. Patard J.-J., Rioux-Leclercq N., Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43.

18. Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427–34.

19. Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R. et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:7889–96.

20. Bukowski R.M., Kabbinavar F.F., Figlin R.A. et al. Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007;25:4536–41.

21. Escudier B.J., Ravaud A., Bracarda S. Efficacy and safety of first-line bevacizumab (BEV) plus interferon-α2a (IFN) in subgroups of patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 2008 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract № 358.

22. Escudier B.J., Bellmunt J., Negrier S. et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2009 (suppl);27:15 (abstr 5020).

23. Escudier B., Bellmunt J., Négrier S. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final Analysis of Overall Survival. J Clin Oncol 2010;1;28(13):2144–50.

24. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26:5422–8.

25. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferonalpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28:2137–43.

26. Hutson T.E., Figlin R.A., Kuhn J.G., Motzer R.J. Targeted therapies for metastatic renal cell carcinoma: an overview of toxicity and dosing strategies. The Oncologist 2008;13(10):1084–96.

27. Ravaud A. Treatment-associated adverse event management in the advanced renal cell carcinoma patient treated with targeted therapies. The Oncologist 2011;16 (suppl 2):32–44.

28. Melichar B., Koralewski P., Ravaud A., Pluzanska A. et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-a2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008;19:1470–6.

29. Melichar B., Bracarda S., Matveev V. et al. BEVLiN: Prospective study of the safety and efficacy of first-line bevacizumab (BEV) plus low-dose interferon-α2a (IFN) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 2011 ASCO Annual Meeting: А 4546.

30. Melichar B., Bracarda S., Matveev V. et al. A multinational phase II trial of bevacizumab with low-dose interferon-α2a as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: BEVLiN. Ann Oncol 2013;24(9):2396–402.