Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком: клинико-морфологические корреляции

Введение. Рак почки — одно из наиболее иммуночувствительных онкологических заболеваний. Значительный прорыв в этой области произошел в результате создания препаратов, направленных на подавление сигнального пути контрольных точек иммунитета — PD-1/PD-L, контролирующего в физиологических условиях аутоиммунную реакцию. Экспрессию PD-1 и/или PD-L1 в опухоли изучают в качестве как предиктора эффективности соответствующей иммунотерапии, так и молекулярного маркера общего прогноза и выживаемости пациентов. С этой же целью можно использовать определение растворимых форм данных белков (sPD-1 и sPD-L1) в сыворотке крови.

Цель исследования — сравнительная оценка уровней содержания sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови практически здоровых лиц, больных раком почки и пациентов с доброкачественными опухолями почки и анализ их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими особенностями рака почки.

Материалы и методы. Обследовали 106 больных раком почки (64 мужчины и 42 женщины; возраст 33—81 год) и 11 пациентов с доброкачественными опухолями почки (3 мужчин и 8 женщин; возраст 29—84 года) почки. В контрольную группу вошли практически здоровые 19 мужчин и 18 женщин соответствующего возраста. У 57 больных диагностирована I, у 12 — II, у 15 — III и у 22 — IV стадия рака почки. Содержание sPD-L1 и sPD-1 в сыворотке крови определяли с помощью стандартных наборов для иммуноферментного анализа (Affimetrix, eBioscience, США).

Результаты. Содержание sPD-L1 в сыворотке крови первичных больных раком почки и пациентов с доброкачественными новообразованиями почки достоверно выше, чем у лиц контрольной группы (р <0,0001 иp <0,05). Уровень sPD-L1 достоверно возрастает с увеличением стадии заболевания (р <0,001), индекса T от 1 до 3, снижаясь при T4, достоверно выше при наличии метастазов в лимфатических узлах (N1 или N2), чем у больных с N0, повышен при наличии отдаленных метастазов, а также при опухолях степени злокачественности G₃_₄ по сравнению с G₁₂. Уровни sPD-1 в обследованных группах достоверно неразличались, не зависели от стадии рака почки, наличия метастазов в лимфатических узлах и отдаленных органах, но снижались при Т4, по сравнению с показателями пациентов с менее распространенной первичной опухолью, и были достоверно ниже при светлоклеточном гистологическом варианте рака почки, чем при хромофобном и папиллярном.

Заключение. Уровень sPD-L1 при раке почки коррелирует с распространенностью процесса и степенью злокачественности опухоли и может рассматриваться в качестве перспективного маркера для мониторинга эффективности анти-PD1/PD-L1-терапии. Вопрос о клиническом значении sPD-1 требует дальнейшего изучения.

1. Ainsworth N.L., Lee J.S., Eisen T. Impact of anti-angiogenic treatments on metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(12):1793—805.DOI: 10.1586/era.09.144.PMID: 19954291.

2. Bracarda S., Porta C., Boni C. et al. Could interferon still play a role in metastatic renal cell carcinoma? A randomized study of two schedules of sorafenib plus interferonalpha 2a (RAPSODY). Eur Urol 2013;63(2):254—61. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.08.027. PMID: 22964169.

3. Procopio G., Verzoni E., Bracarda S. et al. Overall survival for sorafenib plus interleukin-2 compared with sorafenib alone in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): final results of the ROSORC trial. Ann Oncol 2013;24(12):2967—71. DOI: 10.1093/annonc/mdt375. PMID: 24063860.

4. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А. и др. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология 2018;14(2):54—67. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67.

5. Hamanishi J., Mandai M., Matsumura N. et al. PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. Int J Clin Oncol 2016;21(3):462—73. DOI: 10.1007/s10147-016-0959-z. PMID: 26899259.

6. Massari F., Santoni M., Ciccarese C. et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat Rev 2015;41(2):114—21. DOI: 10.1016/j.ctrv.2014.12.013. PMID: 25586601.

7. Sacher A.G., Gandhi L. Biomarkers for the clinical use of PD-1/PD-L1 inhibitors in non-small-cell lung cancer: a review. JAMA Oncol 2016;2(9):1217—22. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0639. PMID: 27310809.

8. Tsang J.Y., Au W.L., Lo K.Y. et al. PD-L1 expression and tumor infiltrating PD-1+ lymphocytes associated with outcome in HER2+ breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2017;162(1):19—30. DOI: 10.1007/s10549-016-4095-2. PMID: 28058578.

9. Wang Y., Lin J., Cui J. et al. Prognostic value and clinicopathological features of PD-1/PD-L1 expression with mismatch repair status and desmoplastic stroma in Chinese patients with pancreatic cancer. Oncotarget 2017;8(6):9354-65. DOI: 10.18632/oncotarget.14069. PMID: 28030840.

10. Zhu X., Lang J. The significance and therapeutic potential of PD-1 and its ligands in ovarian cancer: A systematic review. Gynecol Oncol 2016;142(1):184—9. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.04.002. PMID: 27063803.

11. Kim K.S., Sekar R.R., Patil D. et al. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology 2018;7(4):e1413519. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1413519. PMID: 29632730.

12. Erlmeier F., Weichert W., Schrader A.J. et al. Prognostic impact of PD-1 and its ligands in renal cell carcinoma. Med Oncol 2017;34(6):99. DOI: 10.1007/s12032-017-0961-y. PMID: 28432616.

13. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S. et al. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int J Clin Oncol 2017;22(4):629-34. DOI: 10.1007/s10147-017-1122-1. PMID: 28382562.

14. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A. et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2016;16(5):275—87. DOI: 10.1038/ nrc.2016.36. PMID: 27079802.

15. Yun S., Vincelette N.D., Green M.R. et al. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med 2016;5(7):1481-91. DOI: 10.1002/cam4.732. PMID: 27167347.

16. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget 2017;8(57):97671—82. DOI: 10.18632/oncotarget.18311. PMID: 29228642.

17. Ding Y., Sun C., Li J. et al. The prognostic significance of soluble programmed death ligand 1 expression in cancers: a systematic review and meta-analysis. Scand J Immunol 2017;86(5):361—7. DOI: 10.1111/sji.12596. PMID: 28930374.

18. Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K. et al. Clinical significance of PD-L1(+) exosomes in plasma of head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2018;24(4):896—905. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2664. PMID: 29233903.

19. Guo X., Wang J., Jin J. et al. High serum level of soluble programmed death ligand 1 is associated with a poor prognosis in Hodgkin lymphoma. Transl Oncol 2018;11(3):779—85. DOI: 10.1016/j.tranon.2018.03.012. PMID: 29698935.

20. Kim H.J., Park S., Kim K.J. et al. Clinical significance of soluble programmed cell death ligand-1 (sPD-L1) in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy. Radiother Oncol 2018;129(1):130—5. DOI: 10.1016/j.radonc.2017.11.027. PMID: 19954291.

21. Huang X., Zhang W., Zhang Z. et al. Prog¬nostic value of programmed cell death 1 ligand-1 (PD-L1) or PD-1 expression in patients with osteosarcoma: a metaanalysis. J Cancer 2018;9(14):2525-31. DOI: 10.7150/jca.25011. PMID: 30026851.

22. Moch H., Humphrey P.A., Ulbright T.M., Reuter V.E. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs. IARC, Lyon, 2016.

23. Chen Y., Wang Q., Shi B. et al. Develop¬ment of a sandwich ELISA for evaluating soluble PD-L1 (CD274) in human sera of different ages as well as supernatants of PD-L1+ cell lines. Cytokine 2011;56(2):231—8. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.06.004. PMID: 21733718.

24. Frigola X., Inman B.A., Lohse C.M. et al. Identification of a soluble form of B7-H1 that retains immunosuppressive activity and is associated with aggressive renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2011;17(7):1915—23. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0250. PMID: 21355078.