Отдаленные результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии с аквакомплексом глицеросольвата титана у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Цель исследования — оценить результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) с оригинальным пенетрантом — аквакомплексом глицеросольвата титана (АГТ) — по сравнению со стандартной методикой инстилляций химиопрепаратов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены 110 больных немышечно-инвазивным РМП. Основную группу (n = 55) составили больные высокого риска, получившие 6-недельный курс адъювантной ВПХТ с АГТ, контрольную группу (n = 55) — пациенты промежуточного и высокого риска, получившие 6-недельный курс ВПХТ по стандартной методике инстилляций — с разведением химиопрепаратов физиологическим 0,9 % раствором NaCl. Сравнение эффективности различных методик адъювантной ВПХТ проводили по показателям безрецидивной выживаемости, частоте прогрессирования и побочных эффектов. Достоверность различий устанавливали при уровне p <0,05.

Результаты. Медиана времени наблюдения в основной группе составила 58мес, в контрольной — 50мес (p >0,05). Прогрессирование заболевания установлено у 1 (1,8 %) больного в основной группе и у 3 (5,4 %) пациентов в контрольной (р >0,05). Медиана безрецидивной выживаемости в основной группе не достигнута, в контрольной группе она составила 52мес. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе больных был на 17 % выше, чем в контрольной (64,9 % против 47,9 %; р = 0,068). Несмотря на отсутствие достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах, после 12 мес наблюдения отмечается отчетливый тренд к его повышению в основной группе больных (р = 0,079). Побочные эффекты, зафиксированные при использовании различных методик инстилляций, относились к I—IIстепени токсичности.

Заключение. Использование в качестве адъювантной ВПХТ композиций химиопрепаратов с АГТ позволило улучшить результаты лечения немышечно-инвазивного РМП у больных группы высокого риска по сравнению со стандартной методикой инстилляций химиопрепаратов.

1. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-5. DOI: 10.1016/j.eururo.2005.12.031. PMID: 16442208.

2. Babjuk M., Bohle A., Burger M. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016. Eur Urol 2017;71(3):447—61. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.041. PMID: 27324428.

3. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette— Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56(2):247-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.04.038. PMID: 19409692.

4. Ojea A., Nogueira J.L., Solsona E. et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: lowdose bacillus Calmette—Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette—Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52:1398.

5. Oddens J., Brausi M., Sylvester R. et al. Final results of an EORTC-GU Cancer Group randomized study of maintenance bacillus Calmette—Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63(3):462—72. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.10.039. PMID: 23141049.

6. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171(6 Pt 1): 2186-90. PMID: 15126782.

7. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces the recurrence rate compared with shortterm intravesical chemotherapy and shortterm therapy with bacillus Calmette— Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2.007;52(4):1123—29. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.02.063. PMID: 17383080.

8. Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L. Pharmacodynamics of doxorubicin in human bladder tumors. Clin Cancer Res 1996;2(8):1275—83. PMID: 9816297.

9. GuhaSarkar S., Banerjee R. Intravesical drug delivery: challenges, current status, opportunities and novel strategies. J Control Release 2010;148(2):147—59. DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.08.031. PMID: 20831887.

10. Kuroda M., Niijima T., Kotake T. et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer — The 6th Trial of Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of intravesical epirubicin at dose 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40 ml. Eur Urol 2004;45(5):600—5. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2003.12.010. PMID: 15082202.

11. Babjuk M., Burger M., Zigeuner R. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64(4):639—53. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.06.003. PMID: 23827737.

12. American Urological Association. Guidelines for the management of non-muscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. Linthicum, MD: AUA; 2007.

13. Paroni R., Salonia A., Lev A. et al. Effect of local hyperthermia of the bladder on mitomycin C pharmacokinetics during intravesical chemotherapy for the treatment of superficial transitional cell carcinoma. Br J Clin Pharmacol 2001;52(3):273—8. PMID: 11560559.

14. Di Stasi S.S., Ridel C. Updates in intravesical electromotive drug administration of mitomycin-C for non-muscle invasive bladder cancer. World J Urol 2009;27(3):325—30. DOI: 10.1007/s00345-009-0389-x. PMID: 19234707.

15. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication. A pilot study on marker lesion. Eur Urol 2001;39(1):95—100. DOI: 10.1159/000052419. PMID: 11173946.

16. Ueda K., Sakagami H., Masui Y., Okamu-ra T. Single instillation of hydroxypropyl-cellulose-doxorubicin as treatment for superficial bladder cancer. Cancer Chemother. Pharmacol 1994;35:81—3. PMID: 7994793.

17. Eroglu M., Irmak S., Acar A., Denkba§ E.B. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int J Pharmacol 2002;235(1 —2):51 —9. PMID: 11879739.

18. Tyagi P., Li Z., Chancellor M. et al. Sustained intravesical drug delivery using thermosensitive hydrogel. Pharm Res 2004;21(5):832—7. PMID: 15180342.

19. Chatta D., Cottrell L., Burnett B. et al. The use of water-soluble mucoadhesive gels for the intravesical delivery of epirubi-cin to the bladder for the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. J Pharm Pharmacol 2015;67(10):1355—62. DOI: 10.1111/jphp.12441. PMID: 26076758.

20. Men K., Liu W. Delivering instilled hydrophobic drug to the bladder by cationic nanoparticle and thermosensitive hydrogel composite system. Nanoscale 2012;4:6425—33.

21. Lu S., Neoh K.G., Kang E.T. et al. Muco-adhesive polyacriamide nanogel as a potential hydrophobic drug carrier for intravesical bladder cancer therapy. Eur J Pharm Sci 2015;72:57—68. DOI: 10.1016/j.ejps.2015.03.006. PMID: 25772330.

22. Zhang Q., Neoh K.G., Xu L. et al. Functionalized mesoporous silica nanoparticles with mucoadhesive and sustained drug release properties for potential bladder cancer therapy. Langmuir 2014;30(21):6151— 61. DOI: 10.1021/la500746e. PMID: 24824061.

23. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M. et al. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy. Clin Cancer Res 2004;10(22):7677—84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1443. PMID: 15570001.

24. Новые технологии в медицине. Тизоль: сборник научных статей. Под ред. В.И. Шилко. Екатеринбург: УГМА, 2003. 152 с. [New technologies in medicine. Tisolum: Collection of scientific articles. Ed. V.I. Shilko. Ekaterinburg: UGMA, 2003. 152 p. (In Russ.)].

25. Высокоэффективные технологии в медицине. Тизоль: сборник материалов межобластной конференции (15 марта 2001 г.). Екатеринбург: УГМА. 80 c.

26. Замятин А.В., Берзин С.А. Адъювантная внутрипузырная терапия при поверхностном раке мочевого пузыря у больных промежуточной группы риска с использованием традиционной методики инстилляций и с применением 40 % водного раствора Тизоля. Материалы XII Российского онкологического конгресса. М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008. С. 203.

27. Берзин С.А., Замятин А.В. Способ послеоперационной терапии немышеч-но-инвазивного рака мочевого пузыря. Патент России № 2443423, 27.02.2012. Бюл. № 6.

28. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03. Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CT-CAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

29. Babjuk M. Guidelines on Non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS), 2018. Edn presented at the 33nd EAU Annual Congress Copenhagen 2018. Available at: http://uroweb.org/guideline/non-mus-cle-invasive-bladder-cancer/.

30. Mostafid A.H., Palou Redorta J., Sylvester R., Witjes J.A. Therapeutic options in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer during the current worldwide shortage of bacille Calmette—Guerin. Eur Urol 2015;67(3):359—60. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2014.11.031. PMID: 25442053.

31. Steers W.D. Falling short: causes and implications of drug shortages in the United States. J Urol 2014;192(5):1315—7. DOI: 10.1016/j.juro.2014.09.003. PMID: 25218647.

32. Урология сегодня, 2018, № 2 (52). Available at: http://www.urotoday.ru.

33. Veeratterapillay R., Heer R., Johnson M.I. et al. High-risk non-muscle-invasive bladder cancer-therapy options during intravesical BCG shortage. Curr Urol Rep 2016;17(9):68. DOI: 10.1007/s11934-016-0625-z. PMID: 27492610.