Безопасность энзалутамида у больных прогрессирующим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетакселсодержащую химиотерапию: многоцентровое открытое несравнительное исследование II фазы

Введение. Энзалутамид – ингибитор андрогенных рецепторов, блокирующий различные этапы сигнального пути андрогенов, одобрен для лечения больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ). В связи с тем, что регистрационное исследование III фазы (AFFIRM) не включало пациентов из России, проведено данное исследование  II фазы (NCT02124668) для изучения безопасности энзалутамида у больных прогрессирующим КРРПЖ, получавших предшествующую химиотерапию на основе доцетаксела, из Восточной Европы, включая Россию.

Цель исследования – изучение безопасности энзалутамида у больных прогрессирующим КРРПЖ, получавших предшествующую химиотерапию на основе доцетаксела, из Восточной Европы, включая Россию.

Материалы и методы. Данное многоцентровое открытое несравнительное исследование II фазы проводилось в 2 центрах России и 2 центрах Грузии. Пациенты продолжали получать кастрационную терапию с использованием агониста или антагониста гонадотропин-рилизинг гормона или имели хирургическую кастрацию в анамнезе. Оценку производили в 1-й день лечения, на 5-й, 13-й неделе и далее каждые 12 нед до момента выбывания из исследования. Для оценки безопасности энзалутамида определяли частоту развития нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, уровень артериального давления, частоту пульса, клинико-лабораторные параметры и выполняли электрокардиографию.

Результаты. В исследование были включены 30 пациентов, которые получали лечение энзалутамидом. Средний возраст составил 67,5 года (59–80 лет). Медиана длительности лечения – 271 сут (3–968 сут). К концу исследования у 23 (76,7 %) пациентов на фоне лечения развились 68 НЯ. Наиболее часто (у ≥10 % пациентов) отмечались утомляемость (n = 7 (23,3 %)), слабость (n = 6 (20,0 %)), боли в костях, метастатические боли, повышение уровня простатического специфического антигена по сравнению с исходным (n = 4 (13,3 %) для каждого НЯ) и прогрессирование злокачественного новообразования (n = 3 (10,0 %)). Большинство НЯ были I или II степени тяжести (35 и 14 из 68 случаев соответственно). Наиболее распространенными НЯ III степени тяжести и выше были слабость (n = 5 (16,7 %)) и боль в костях (n = 3 (10,0 %)). НЯ, обусловленные приемом энзалутамида, имели место у 7 (23,3 %) больных и представлены утомляемостью в 3 случаях, слабостью в 2 и суправентрикулярными экстрасистолами, головокружением, головной болью, бессонницей, поллакиурией, алопецией в 1 случае каждое. У 6 (20,0 %) пациентов развились 13 серьезных НЯ. Наиболее частым (n = 3 (1 %)) из них было прогрессирование злокачественного новообразования, остальные представляли единичные случаи. От серьезных НЯ, возникших во время исследования, умерли 3 (10,0 %) больных: от прогрессирования рака предстательной железы – 2, от сердечно-легочной и печеночной недостаточности – 1. Ни один пациент не испытывал связанных с энзалутамидом НЯ ≥III степени тяжести, серьезных НЯ и НЯ, ставших причиной прекращения лечения. Существенных отклонений от нормы клинико-лабораторных параметров, клинически значимых изменений жизненно важных функций при физическом обследовании, данных электрокардиографии не выявлено. Не зафиксировано случаев развития судорог.

Заключение. В данном исследовании энзалутамид у пациентов из Восточной Европы, включая Россию, имел профиль безопасности, соответствующий предыдущим исследованиям, новых НЯ не выявлено.

1. Pienta K.J., Bradley D. Mechanisms underlying the development of androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 2006;12(6):1665–71. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0067. PMID: 16551847.

2. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;10(1):33–9. DOI: 10.1038/nm972. PMID: 14702632.

3. Mottet N., De Santis M., Briers E. et al. Updated guidelines for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: abiraterone acetate combined with castration is another standard. Eur Urol 2017;pii: S0302-2838(17)30839-4. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.09.029. PMID: 29103760.

4. Stenzl A., Krivoshik A., Baron B. et al. Efficacy and safety of enzalutamide plus androgen deprivation therapy vs placebo plus androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: the ongoing ARCHES trial. Ann Oncol 2016;27(Suppl 6). Available at: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw372.51.

5. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187–97. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506. PMID: 22894553.

6. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095. PMID: 24881730.

7. Lam E.T., Szmulewitz R.Z., Appleman L.J. et al. Safety of continued administration of enzalutamide in patients with prostate cancer who showed benefit from prior exposure: a phase 2 open-label extension study. J Clin Oncol 2018;36(6 suppl):303.

8. Dharmani C., Bonafede M., Krivoshik A. Risk factors for and incidence of seizures in metastatic castration-resistant prostate cancer: a real-world retrospective cohort study. Clin Drug Investig 2017;37(12):1183–90. DOI: 10.1007/s40261-017-0578-0. PMID: 29027610.

9. Slovin S., Clark W., Carles J. et al. Seizure rates in enzalutamide-treated men with metastatic castration-resistant prostate cancer and risk of seizure: the UPWARD study. JAMA Oncol 2017. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3361. PMID: 29222530.

10. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. PROSPER: a phase 3, randomized, double-blind, placebo controlled study of enzalutamide in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. Genitourinary Cancers Symposium of the American Society of Clinical Oncology (ASCO). San Francisco, CA, USA. 2018.

11. Gravis G., Fizazi K., Joly F. et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(2):149–58. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70560-0. PMID: 23306100.

12. Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(8):737–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1503747.

13. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W. et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, plat form randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10024):1163–77. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5. PMID: 26719232.

14. Tan P.S., Haaland B., Montero A.J. et al. Hormonal therapeutics enzalutamide and abiraterone acetate in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post-docetaxel – an indirect comparison. Clin Med Insights Oncol 2014:8:29–36. DOI: 10.4137/CMO.S13671. PMID: 24678245.

15. Chopra A., Georgieva M., Lopes G. et al. Abiraterone or enzalutamide in advanced castration-resistant prostate cancer: an indirect comparison. Prostate 2017;77(6):639–46. DOI: 10.1002/pros.23309. PMID: 28101887.

16. Richards J., Lim A.C., Hay C.W. et al. Interactions of abiraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing abiraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Res 2012;72(9):2176–82. DOI: 10.1158/00085472.CAN-11-3980. PMID: 22411952.

17. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Association of baseline corticosteroid with outcomes in a multivariate analysis of the phase 3 affirm study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI). In: European Society for Medical Oncology, 2012. Abstract 2887. Vienna.

18. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety in the phase III AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor inhibitor. In: 2013 Genitourinary Cancers Symposium. [J Clin Oncol 2013;31(suppl 6):abstr 6.] Orlando, Florida.