Cовременные подходы к иммунотерапии рака почки

Рак почки – гетерогенная группа злокачественных опухолей, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки. В России среди опухолей мочеполовой системы почечно-клеточный рак занимает 2-е место после злокачественных новообразований предстательной железы. Основным методом лечения почечно-клеточного рака считается радикальная нефрэктомия, в то же время отмечены высокая резистентность рака почки к химиотерапии и слабый ответ на лечение гормональными препаратами, а эффективность терапии цитокинами (интерлейкином 2, интерфероном альфа) не превышает 18–20 %. Внедрение в клиническую практику современных препаратов, воздействующих на иммунную систему, изменило прогноз заболевания для многих больных с различными злокачественными новообразованиями. В настоящее время активно разрабатываются иммунотерапевтические препараты, направленные против ингибиторных рецепторов Т-клеток, так называемых «контрольных точек иммунитета». Наиболее изученными из них являются анти-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) и анти-PD-1 (рrogrammed cell death pathway 1)/PD-L1 (programmed death ligand 1) моноклональные антитела. В обзоре дана подробная характеристика рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, прогностического и предиктивного значения их экспресcии в разных типах почечно-клеточного рака и роли в подавлении противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа. Блокада PD-1/PD-L1 усиливает противоопухолевый иммунитет, сокращая количество и/или иммуносупрессивную активность регуляторных T-клеток (супрессоров) и восстанавливая активность эффекторных Т-клеток, что приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа. Блокада PD-1 стимулирует также пролиферацию В-клеток памяти. В связи с этим препараты, подавляющие функцию PD-1, в настоящее время находят широкое применение в терапии онкологических заболеваний, в том числе рака почки. Приведен список перспективных препаратов, действующих на систему PD-1/PD-L1, используемых при лечении почечно-клеточного рака: ниволумаб, пембролизумаб и некоторых других. Проанализированы результаты клинических исследований с применением иммунотерапевтических препаратов при раке почки.

1. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки. Онкоурология. 2013;1: 28–33. DOI:10.17650/1726-9776-2013-9-1-28-33.

2. Ljungberg B., Bensalah K., Canfield S. et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur. Urol. 2015;67(5): 913–924. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.01.005. PMID: 25616710.

3. Михайленко Д.С., Колпаков А.В., Кушлинский Н.Е. Соматические мутации - основные события канцерогенеза при светлоклеточном раке почки. Молекулярная медицина. 2016;14(4): 3–9.

4. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017;79(2): 48–52. DOI:10.17116/patol201779248-52.

5. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015;136(5): E359–E386. DOI: 10.1002/ijc.29210. PMID: 25220842.

6. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред.: В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 624 с. [

7. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. (Под ред. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель). М.: Издательская группа РОНЦ. 2014. 226с.

8. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) (Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В.). М.-ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. 2017. 250с.

9. Семков А.С., Махсон А.Н., Петерсон С.Б., Широкорад В.И. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки. Онкоурология. 2010;4: 10–15. DOI:10.17650/1726-9776-2010-6-4-10-15.

10. Кострицкий С.В., Широкорад В.И., Семенов Д.В. и др. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в позвоночник. Онкоурология. 2014;3: 40–42. DOI:10.17650/1726-9776-2014-10-3-40-42.

11. Дьяков И.Н., Зырянов С.К. Клинико-экономический анализ 1-й и 2-й линий таргетной терапии распространенного почечно-клеточного рака. Онкоурология. 2016;12(4): 43–51. DOI:10.17650/1726-9776-2016-12-4-43-51. [

12. Носов Д.А., Ворошилова Е.А., Саяпина М.С. Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов. Онкоурология. 2014;3: 12–21. DOI:10.17650/1726-9776-2014-10-3-12-21.

13. Матвеев В.Б. Ниволумаб – новый стандарт в лечении метастатического рака почки. Онкоурология. 2017;13(3): 18–26. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-18-26.

14. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al.; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2015;373(19): 1803–1813. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665. PMID: 26406148.

15. Koshkin V.S., Rini B.I. Emerging therapeutics in refractory renal cell carcinoma. Expert Opin. Pharmacother. 2016;17(9): 1225–1232. DOI: 10.1080/14656566.2016.1182987. PMID: 27112171.

16. McDermott D.F., Sosman J.A., Sznol M. et al. Atezolizumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Long-Term Safety, Clinical Activity, and Immune Correlates From a Phase Ia Study. J. Clin. Oncol. 2016;34(8): 833–842. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.7421. PMID: 26755520.

17. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования (Под ред. Н.Е.Кушлинского и М.А.Красильникова) / М.: Издательство РАМН, 2017. 632с.

18. Shoji S., Nakano M., Sato H. et al. The current status of tailor-made medicine with molecular biomarkers for patients with clear cell renal cell carcinoma. Clin. Exp. Metastasis. 2014;31(1): 111–134. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.7421. PMID: 26755520.

19. Dizon D.S., Krilov L., Cohen E. et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2016;34(9): 987–1011. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.8427. PMID: 26846975.

20. Barata P.C., Rini B. Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions. CA Cancer J. Clin. 2017;67(6): 507–524. DOI: 10.3322/caac.21411. PMID: 28961310.

21. Liu K.G., Gupta S., Goel S. Immunotherapy: incorporation in the evolving paradigm of renal cancer management and future prospects. Oncotarget. 2017;8(10): 17313–17327. DOI: 10.18632/oncotarget.14388. PMID: 28061473.

22. Grünwald V. Checkpoint Blockade - a New Treatment Paradigm in Renal Cell Carcinoma. Oncol. Res. Treat. 2016;39(6): 353–358. DOI: 10.1159/000446718. PMID: 27259695.

23. Schmidinger M. Clinical decision-making for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Curr. Opin. Urol. 2018;28(1): 29–34. DOI: 10.1097/MOU.0000000000000456. PMID: 29045250.

24. Lee J.Y., Lee H.T., Shin W. et al. Structural basis of checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer immunotherapy. Nat. Commun. 2016;7: 13354. Published online 2016 Oct 31. DOI: 10.1038/ncomms13354. PMID: 27796306.

25. Mataraza J.M., Gotwals P. Recent advances in immuno-oncology and its application to urological cancers. BJU Int. 2016;118(4): 506–514. DOI: 10.1111/bju.13518. PMID: 27123757.

26. Callahan M.K., Wolchok J.D. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J. Leukoc. Biol. 2013;94(1): 41–53. DOI: 10.1189/jlb.1212631. PMID: 23667165.

27. Poprach A., Lakomy R., Büchler T. Immunotherapy of Renal Cell Carcinoma. Klin. Onkol. 2017;30 (Suppl. 3): 55–61. DOI: 10.14735/amko20173S55. PMID: 29239194.

28. Sakamuri D., Glitza I.C., Betancourt Cuellar S.L. et al. Phase 1 dose-escalation study of anti CTLA-4 antibody ipilimumab and lenalidomide in patients with advanced cancers. Mol. Cancer Ther. 2017; pii: molcanther.0673.2017. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0673. PMID: 29237802.

29. Simmons D., Lang E. The Most Recent Oncologic Emergency: What Emergency Physicians Need to Know About the Potential Complications of Immune Checkpoint Inhibitors. Cureus. 2017;9(10): e1774. DOI: 10.7759/cureus.1774. PMID: 29250474.

30. Румянцев А.Г., Тюляндин С.А. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей. Практическая онкология. 2016;17(2): 74–89.

31. Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin. Cancer Res. 2013;19(19): 5300–5309. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. PMID: 24089443.

32. Ross K., Jones R.J. Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma. Clin. Sci. (Lond). 2017;131(21): 2627–2642. DOI: 10.1042/CS20160894. PMID: 29079639.

33. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992;11(11): 3887–3895. PMID: 1396582.

34. Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y. et al. Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1). Genomics. 1994;23(3): 704–706. DOI: 10.1006/geno.1994.1562. PMID: 7851902.

35. Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat. Med. 1999;5(12): 1365–1369. DOI: 10.1038/70932. PMID: 10581077.

36. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol. 2001;2(3): 261–268. DOI: 10.1038/85330. PMID: 11224527.

37. Nielsen C., Ohm-Laursen L., Barington T. et al. Alternative splice variants of the human PD-1 gene. Cell. Immunol. 2005;235(2): 109–116. DOI: 10.1016/j.cellimm.2005.07.007. PMID: 16171790.

38. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; DOI: 10.18632/oncotarget.18311. [Epub ahead of print]. DOI: 10.18632/oncotarget.18311. PMID: 29228642.

39. Martini D.J., Lalani A.A., Bosse D. et al. Response to single agent PD-1 inhibitor after progression on previous PD-1/PD-L1 inhibitors: a case series. J. Immunother. Cancer. 2017;5(1): 66. DOI: 10.1186/s40425-017-0273-y. PMID: 28807048.

40. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 pathway in the immune response. Am. J. Transplant. 2012;12(10): 2575–2587. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x. PMID: 22900886.

41. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия. 2017;4(1): 49–55. DOI:10.15690/onco.v4i1.1684.

42. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2012;12(4): 252–264. DOI: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870.

43. Patel S.P., Kurzrock R. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy. Mol. Cancer Ther. 2015;14(4): 847–856. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0983. PMID: 25695955.

44. Dong Y., Sun Q., Zhang X. PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget. 2017;8(2): 2171–2186. DOI: 10.18632/oncotarget.13895. PMID: 27974689.

45. Kuusk T., Albiges L., Escudier B. et al. Antiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade in renal cancer. Angiogenesis. 2017;20(2): 205–215. DOI: 10.1007/s10456-017-9550-0. PMID: 28401381.

46. Yao S., Chen L. PD-1 as an immune modulatory receptor. Cancer J. 2014;20(4): 262–264. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000060. PMID: 25098286.

47. Ciccarese C., Di Nunno V., Iacovelli R., Massari F. Future perspectives for personalized immunotherapy in renal cell carcinoma. Expert. Opin. Biol. Ther. 2017;17(9): 1049-1052. DOI: 10.1080/14712598.2017.1339030. PMID: 28592155

48. Zhang J., Bu X., Wang H. et al. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via Cul3SPOP to control cancer immune surveillance. Nature. 2018;553(7686): 91–95. DOI: 10.1038/nature25015. PMID: 29160310.

49. Hofmann L., Forschner A., Loquai C. et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur. J. Cancer. 2016;60: 190–209. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.02.025. PMID: 27085692.

50. Ariyasu R., Horiike A., Yoshizawa T. et al. Adrenal Insufficiency Related to Anti-Programmed Death-1 Therapy. Anticancer Res. 2017;37(8): 4229–4232. DOI: 10.21873/anticanres.11814. PMID: 28739711.

51. Kao J.C., Liao B., Markovic S.N. et al. Neurological Complications Associated With Anti–Programmed Death 1 (PD-1) Antibodies. JAMA Neurol. 2017;74(10): 1216–1222. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.1912. PMID: 28873125.

52. Naidoo J., Wang X., Woo K.M. et al. Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J. Clin. Oncol. 2017;35(7): 709–717. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.2005. PMID: 27646942.

53. Nishino M., Giobbie-Hurder A., Gargano M. et al. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements. Clin. Cancer Res. 2013;19(14): 3936–3943. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0895. PMID: 23743568.

54. Taube J.M., Klein A., Brahmer J.R. et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin. Cancer Res. 2014;20(19): 5064–5074. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3271. PMID: 24714771.

55. Gainor J.F., Sequist L.V., Shaw A.T., et al. Clinical correlation and frequency of programmed death ligand-1 (PD-L1) expression in EGFR-mutant and ALK-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. 2015;33 [suppl.; abstr. 8012]. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.8012. (нет PMID, т.к. это тезисы и их нет на PubMED)

56. Bhattacharyya T., Purushothaman K., Puthiyottil S.S. et al. Immunological interactions in radiotherapy ¬– opening a new window of opportunity. Ann. Transl. Med. 2016;4(3): 51. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.10.44. PMID: 26904573.

57. Qu Q.-X., Xie F., Huang Q., Zhang X.-G. Membranous and Cytoplasmic Expression of PD-L1 in Ovarian Cancer Cells. Cell Physiol. Biochem. 2017;43: 1893–1906. DOI: 10.1159/000484109. PMID: 29055949.

58. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardol D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016;16(5): 275–287. DOI: 10.1038/nrc.2016.36. PMID: 27079802.

59. Madore J., Vilain R.E., Menzies A.M. et al. PD-L1 expression in melanoma shows marked heterogeneity within and between patients: implications for anti-PD-1/PD-L1 clinical trials. Pigment Cell Melanoma Res. 2015;28(3): 245–253. DOI: 10.1111/pcmr.12340. PMID: 25477049.

60. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N. Engl. J. Med. 2015;372(26): 2509–2520. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596. PMID: 26028255.

61. Tumeh P.C., Harview C.L., Yearley J.H. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528): 568–571. DOI: 10.1038/nature13954. PMID: 25428505.

62. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2015;372(4): 311–319. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087. PMID: 25482239.

63. Erlmeier F., Weichert W., Schrader A.J. et al. Prognostic impact of PD-1 and its ligands in renal cell carcinoma. Med. Oncol. 2017;34(6): 99. DOI: 10.1007/s12032-017-0961-y. PMID: 28432616.

64. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S. et al. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int. J. Clin. Oncol. 2017;(4): 629–634. DOI: 10.1007/s10147-017-1122-1. PMID: 28382562.

65. Wang Q., Liu F., Liu L. Prognostic significance of PD-L1 in solid tumor: An updated meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(18): e6369. DOI: 10.1097/MD.0000000000006369. PMID: 28471952.

66. Ning X.H., Gong Y.Q., He S.M. et al. Higher programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) mRNA level in clear cell renal cell carcinomas is associated with a favorable outcome due to the active immune responses in tumor tissues. Oncotarget. 2017;8(2): 3355–3363. DOI: 10.18632/oncotarget.13765. PMID: 27926518.

67. Shin S.J., Jeon Y.K., Kim P.J. et al. Clinicopathologic Analysis of PD-L1 and PD-L2 Expression in Renal Cell Carcinoma: Association with Oncogenic Proteins Status. Ann. Sur. Oncol. 2016;23(2): 694–702. DOI: 10.1245/s10434-015-4903-7. PMID: 26464193.

68. Kammerer-Jacquet S.F., Crouzet L., Brunot A. et al. Independent association of PD-L1 expression with noninactivated VHL clear cell renal cell carcinoma-A finding with therapeutic potential. Int. J. Cancer. 2017;140(1): 142–148. DOI: 10.1002/ijc.30429. PMID: 27623354.

69. Kammerer-Jacquet S.F., Medane S. et al. Correlation of c-MET Expression with PD-L1 Expression in Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated by Sunitinib First-Line Therapy. Target Oncol. 2017;12(4): 487–494. DOI: 10.1007/s11523-017-0498-1. PMID: 28550387.

70. Joseph R.W., Millis S.Z., Carballido E.M. et al. PD-1 and PD-L1 Expression in Renal Cell Carcinoma with Sarcomatoid Differentiation. Cancer Immunol. Res. 2015;3(12): 1303–1307. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0150. PMID: 26307625.

71. Kawakami F., Sircar K., Rodriguez-Canales J. et al. Programmed cell death ligand 1 and tumor-infiltrating lymphocyte status in patients with renal cell carcinoma and sarcomatoid dedifferentiation. Cancer. 2017;123(24): 4823–4831. DOI: 10.1002/cncr.30937. PMID: 28832979.

72. Motoshima T., Komohara Y., Ma C. et al. PD-L1 expression in papillary renal cell carcinoma. BMC Urol. 2017;17(1): 8. DOI: 10.1186/s12894-016-0195-x. PMID: 28086852.

73. Adrianzen Herrera D.A., Fleisig S.B., Gartrell B.A. Impressive and durable response to nivolumab in a patient with metastatic type 2 papillary renal cell carcinoma: On-label but without evidence. Invest. New Drags. 2017;35(5): 665–668. DOI: 10.1007/s10637-017-0469-5. PMID: 28466375.

74. Alaghehbandan R., Stehlik J., Trpkov K. et al. Programmed death-1 (PD-1) receptor/PD-1 ligand (PD-L1) expression in fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma. Ann. Diagn. Pathol. 2017;29: 17–22. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.007. PMID: 28807336.

75. Chang K., Qu Y., Dai B. et al. PD-L1 expression in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma: Indicator of tumoraggressiveness. Sci. Rep. 2017;7(1): 2074. DOI: 10.1038/s41598-017-02005-7. PMID: 28522811.

76. Derosa L., Routy B., Enot D. et al. Impact of antibiotics on outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. J. Clin. Oncol. 2017;35(Suppl 6): 462. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.6_suppl.462 (нет PMID, т.к. это тезисы и их нет на PubMED)

77. Negrier S., Gravis G., Perol D. et al. Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011;12(7): 673–680. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70124-3. PMID: 21664867.

78. Eto M., Kawano Y., Hirao Y. et al. Japan RCC Trialist Collaborative Group (JRTCG) investigators. Phase II clinical trial of sorafenib plus interferon-alpha treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma in Japan. BMC Cancer. 2015;15: 667. DOI: 10.1186/s12885-015-1675-1. PMID: 26452347.

79. Xing T., He H. Epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: mechanisms and potential use in molecular pathology. Clin. J. Cancer Res. 2016;28(1): 80–91. DOI: 10.3978/j.issn.1000-9604.2016.02.09. PMID: 27041930.

80. Xiao X., Shi X., Fan Y., Zhang X., Wu M., Liu W., Zhao P., Wu C., Minze L., Ghobrial R., Li X. OX40 signaling activates epigenetic mechanisms to repress Th17 cells and Th17-related autoimmune diseases (LYM5P.708). J. Immunol. 2015;194 (1 Suppl) 134.13. (тезисы)

81. Curti B.D., Kovacsovics-Bankowski M., Morris N. et al. OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients. Cancer Res. 2013; 73(24), 7189–7198. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4174. PMID: 24177180.

82. Linch S.N., Mcnamara M.J., Redmond W.L. OX40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal. Front. Oncol. 2015;5: 34. DOI: 10.3389/fonc.2015.00034. PMID: 25763356.

83. Woo S.R., Turnis M.E., Goldberg M.V. et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012;72(4): 917–927. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMID: 22186141.

84. Cohen A.D., Schaer D.A., Liu C. et al. Agonist anti-GITR monoclonal antibody induces melanoma tumor immunity in mice by altering regulatory T cell stability and intra-tumor accumulation. PLoS One. 2010;5(5): e10436. DOI: 10.1371/journal.pone.0010436. PMID: 20454651.

85. Schaer D.A., Cohen A.D., Wolchok J.D. Anti-GITR antibodies – potential clinical applications for tumor immunotherapy. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010;11(12): 1378–1386. PMID: 21154120.

86. Sanmamed M.F., Pastor F., Rodriguez A. et al. Agonists of co-stimulation in cancer immunotherapy directed against CD137, OX40, GITR, CD27, CD28, and ICOS. Semin. Oncol. 2015;42(4): 640–655. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2015.05.014. PMID: 26320067.

87. Lu L., Xu X., Zhang B. et al. Combined PD-1 blockade and GITR triggering induce a potent antitumor immunity in murine cancer models and synergizes with chemotherapeutic drugs. J. Transl. Med. 2014;12: 36. DOI: 10.1186/1479-5876-12-36. PMID: 24502656.