Иммуногистохимические аспекты рака мочевого пузыря на фоне вирусной инфекции.

Цель исследования — изучить особенности маркеров апоптоза, пролиферативной активности, ангиогенеза, ростовых факторов у больных раком мочевого пузыря с наличием вирусной ДНК в опухолевой ткани.

Материалы и методы. Проведены обследование и лечение 100 больных, страдающих раком мочевого пузыря (72 мужчин и 28 женщин), в возрасте 38–90 лет (средний возраст 65 ± 10 лет). Выполнена полимеразная цепная реакция ткани опухоли — диагностика наличия вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ). Иммуногистохимическое исследование выполнено 32 больным, определяли следующие показатели: маркеры пролиферативной активности Ki-67, p63, маркеры супрессора опухолевого роста Bcl-2, p53, маркер ангиогенеза CD31, маркер адгезии CD44, рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR).

Результаты. Наличие вирусных ДНК в ткани опухоли выявлено у 34 больных, из них 50 % опухолей являлись низкодифференцированными. У 27 больных обнаружено наличие ДНК ВЭБ в опухоли, у 6 — ЦМВ, у 5 — ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 39, 45, 52, 59-го типов), у 1 — вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов. У 4 из 34 пациентов выявлено ДНК нескольких вирусов (в 1 случае — ВПЧ 59-го типа + ВЭБ, в 2 — ВЭБ + ЦМВ, в 1 — ЦМВ + ВЭБ + ВПЧ 31-го, 52-го типов). У пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани обнаружены высокие коррелятивные связи наличия ДНК ВЭБ с экспрессией CD31, Ki-67 и наличия ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска с экспрессией Bcl-2. Высокие уровни анти-ВЭБ капсидных антител коррелировали с экспрессией EGFR, Ki-67, нуклеарных — с CD44. Выявлены особенности экспрессии исследуемых маркеров в зависимости от стадии процесса, степени анаплазии, рецидивного характера поражения. Отмечены морфологические особенности изменения лимфоцитарно-плазмоцитарного звена.

Заключение. Выявлены коррелятивные связи наличия вирусных ДНК в опухолевой ткани мочевого пузыря с маркерами пролиферативной активности, ангиогенеза и факторов апоптоза. Предположительно вирусная инфекция усиливает пролиферативную активность и супрессию факторов апоптоза, что способствует неблагоприятному течению опухолевого процесса. Требуется продолжение исследования.

1. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I., Sesterhenn I.A. Tumors of the Urinary system and Male Genital Organs. Lyon press, 2004.

2. Brauers A., Jakse G. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2000;126 (10):575–83. PMID: 11043394.

3. Theodorescu D. Molecular pathogenesis of urothelial bladder cancer. Histol Histopathol 2003;18(1):259–74. DOI: 10.14670/HH-18.259. PMID: 12507305.

4. Babjuk M., Osterlinck W., Sylvester R. et al. EAU Guidelines on Ta, T1 (non-muscle-invasive) Bladder Cancer. In: EAU Guidelines. Edition presented at the EAU Annual Congress Milan, 2008.

5. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420 (6917): 860–7. DOI: 10.1038/nature01322. PMID: 12490959.

6. Kawanishi S., Hiraku Y. Oxidative and nitrative DNA damage as biomarker for carcinogenesis with special reference to inflammation. Antioxid Redox Signal 2006;8 (5–6):1047–58. DOI: 10.1089/ars.2006.8.1047. PMID: 16771694.

7. Murata M., Thanan R., Ma N., Kawanishi S. Role of nitrative and oxidative DNA damage in inflammation-related carcinogenesis. J Biomed Biotechnol 2012;2012:623019. DOI: 10.1155/2012/623019. PMID: 22363173.

8. IARC. Chronic infectionsin. In: World Cancer Report. Eds.: B.W. Stewart, P. Kleihues. Lyon, France: IARC Press, 2008. Pp. 128–135.

9. Hussain S.P., Harris C.C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. Int J Cancer 2007;121(11):2373– 80. DOI: 10.1002/ijc.23173. PMID: 17893866.

10. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2008 [Andreeva Yu.Yu. Morphological and molecularbiological prognostic factors of bladder cancer. Thesis … of doctor of medical sciences. Moscow, 2008. (In Russ.)].

11. Wang L., Feng C., Ding G. et al. Ki-67 and TP53 expressions predict recurrence of non-muscle-invasive bladder cancer. Tumour Biol 2014;35(4):2989–95. DOI: 10.1007/s13277-013-1384-9. PMID: 24241960.

12. Krause F.S., Feil G., Bichler K.H. Immunohistochemical examinations (Ki-67, p53, nm23) and DNA cytophotometry in bladder cancer. Anticancer Res 2000;20 (6D):5023–8. PMID: 11326661.

13. Ding W., Gou Y., Sun C. et al. Ki-67 is an independent indicator in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); combination of EORTC risk scores and Ki-67 expression could improve the risk stratification of NMIBC. Urol Oncol 2014;32(1):42.e13–9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.05.004. PMID: 24360660.

14. Ковылина М.В., Прилепская Е.А., Тупикина Н.В., Рева И.А. Прогностическая роль экспрессии Ki-67в определении риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2017;13(1):67–73. DOI: 10.17650/1 726-9776-2017-13-1-67-73. [

15. Woodburn J.R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther 1999;82(2– 3):241–50. PMID: 10454201.

16. Gulley M.L. Genomic assays for Epstein— Barr virus-positive gastric adenocarcinoma. Exp Mol Med 2015;47:e134. DOI: 10.1038/emm.2014.93. PMID: 25613731.

17. Liang Q., Yao X., Tang S. et al. Integrative identification of Epstein—Barr virus-associated mutations and epigenetic alterations in gastric cancer. Gastroenterology 2014;147(6):1350–62. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.036. PMID: 25173755.

18. Chuang K.L., Pang S.T., Liao S.K. et al. Epstein—Barr virus DNA load in tumour tissues correlates with poor differentiation status in non-muscle invasive urothelial carcinomas. BJU Int 2011;107(1):150–4. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09474.x. PMID: 20735392.

19. Breyer J., Wirtz R.M., Otto W. et al. Predictive value of molecular subtyping in NMIBC by RT-qPCR of ERBB2, ESR1, PGR and MKI67 from formalin fixed TUR biopsies. Oncotarget 2017;8 (40):67684–95. DOI: 10.18632/oncotarget.18804. PMID: 28978063.

20. Vetterlein M.W., Roschinski J., Gild P. et al. Impact of the Ki-67 labeling index and p53 expression status on disease-free survival in pT1 urothelial carcinoma of the bladder. Transl Androl Urol 2017;6 (6):1018–26. DOI: 10.21037/tau.2017.11.10. PMID: 29354488.

21. Yoshizaki T., Kondo S., Endo K. et al. Modulation of the tumor microenvironment by Epstein—Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Sci 2018;109(2):272–8. DOI: 10.1111/cas.13473. PMID: 29247573.

22. Okoye J.O., Erinle C., Ngokere A.A., Jimoh A. Low CD4 cells and viral co-infection increase the risk of VaIN: use of SCCA1 and Ki-67 as diagno-prognostic biomarkers. Pathophysiology 2018;25 (1):51–6. DOI: 10.1016/j.pathophys 2017.09.004. PMID: 29269193.

23. Yahia R., Zaoui C., Derbale W. et al. Epstein—Barr virus and invasive mammary carcinomas: EBNA, EBERs and molecular profile in a population of West Algeria. Ann Biol Clin (Paris) 2018;76 (1):75–80. DOI: 10.1684/abc.2017.1312. PMID: 29336321.

24. Ng S.B., Ohshima K., Selvarajan V. et al. Prognostic implication of morphology, cyclinE2 and proliferation in EBV-associated T/NK lymphoproliferative disease in nonimmunocompromised hosts. Orphanet J Rare Dis 2014;9:165. DOI: 10.1186/s13023-014-0165-x. PMID: 25475054.

25. Yang C.F., Yang G.D., Huang T.J. et al. EB-virus latent membrane protein 1 potentiates the stemness of nasopharyngeal carcinoma via preferential activation of PI3K/AKT pathway by a positive feedback loop. Oncogene 2016;35 (26):3419– 31. DOI: 10.1038/onc.2015.402. PMID: 26568302.

26. Ma N., Kawanishi M., Hiraku Y. et al. Reactive nitrogen species-dependent DNA damage in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma: the relation to STAT3 activation and EGFR expression. Int J Cancer 2008;122(11):2517–25. DOI: 10.1002/ijc.23415. PMID: 18307254.

27. Rebouissou S., Bernard-Pierrot I., de Reynies A. et al. EGFR as a potential therapeutic target for a subset of muscleinvasive bladder cancers presenting a basal-like phenotype. Sci Transl Med 2014;6 (244):244ra91. DOI: 10.1126/scitrans-lmed.3008970. PMID: 25009231.

28. Zhang L., Xu J., Yang G. et al. miR-202 inhibits cell proliferation, migration, and invasion by targeting EGFR in human bladder cancer. Oncol Res 2018. DOI: 10.3727/096504018X15149787144385. PMID: 29298735.

29. Petersson F. Nasopharyngeal carcinoma: a review. Semin Diagn Pathol 2015;32 (1):54–73. DOI: 10.1053/j. semdp. 2015.02.021. PMID: 25769204.

30. Koh Y.W., Han J.H., Yoon D.H. et al. Epstein—Barr virus positivity is associated with angiogenesis in, and poorer survival of, patients receiving standard treatment for classical Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol 2017;36(1):182–8. DOI: 10.1002/hon.2468. PMID: 28744882.

31. Koh Y.W., Han J.H., Yoon D.H. et al. PD–L1 expression correlates with VEGF and microvessel density in patients with uniformly treated classical Hodgkin lymphoma. Ann Hematol 2017;96(11):1883– 90. DOI: 10.1007/s00277-017-3115-6. PMID: 28842748.

32. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря. Доклад на XIII Съезде XVII Конгресса Российского общества урологов, 8–10 ноября 2017. .

33. Bracarda S., Altavilla A., Hamzaj A. et al. Immunologic checkpoints blockade in renal cell, prostate, and urothelial malignancies. Semin Oncol 2015;42(3):495–505. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2015.02.004. PMID: 25965369.

34. Seo A.N., Kang B.W., Kwon O.K. et al. Intratumoural PD–L1 expression is associated with worse survival of patients with Epstein–Barr virus-associated gastric cancer. Br J Cancer 2017;117(12):1753–60. DOI: 10.1038/bjc.2017.369. PMID: 29073638.

35. Wankowicz S.A. M., Werner L., Orsola A. et al. Differential expression of PD–L1 in high grade T1 vs muscle invasive bladder carcinoma and its prognostic implications. J Urol 2017;198(4):817–23. DOI: 10.1016/j.juro.2017.04.102. PMID: 28487100.

36. Chen B.J., Chapuy B., Ouyang J. et al. PD–L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res 2013;19(13):3462–73. DOI: 10.1158/1078–0432.CCR-13–0855. PMID: 23674495.