Потенциальные биомаркеры эффективности терапии ниволумабом при метастатическом почечно-клеточном раке

Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (антителами к PD-1) стала стандартом лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), резистентных к тирозинкиназным ингибиторам.

Цель исследования – идентификация надежных иммунологических маркеров, предсказывающих чувствительность мПКР к иммунотерапии ниволумабом, что способствовало бы повышению ее эффективности и более рациональному использованию.

Материалы и методы. В статье представлен анализ результатов лечения 23 пациентов с мПКР, получавших ниволумаб в рамках программы расширенного доступа к препарату. Частота объективного ответа в данной группе составила 21,7 %. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес (95 % доверительный интервал 1,37–10,04). Медиана общей выживаемости не достигнута при медиане времени наблюдения 10 мес (3–14 мес), осложнения III–IV степени были отмечены в 13 % случаев.

Результаты. При проведении иммунотерапии ниволумабом факторами, благоприятно влияющими на выживаемость без прогрессирования заболевания, стали наличие клинического эффекта, благоприятный прогноз согласно критериям Memorial Sloan Kettering Cancer Center, развитие гипотиреоза, исходные уровни интерлейкина-17А и sPD-1 в сыворотке крови, превышающие пороговые значения. Отрицательным прогностическим фактором при проведении иммунотерапии ниволумабом стала исходно повышенная концентрация в сыворотке крови TGF-β1 по сравнению с пороговым уровнем (20 нг / мл). Число предшествующих линий терапии, экспрессия PD-L1 и FOXP3 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах не оказали достоверного влияния на выживаемость без прогрессирования. Эффективность и токсический профиль ниволумаба в данной серии наблюдений соответствовали результатам III фазы клинического исследования. Препарат отличался хорошей переносимостью.

Заключение. Результаты исследования показали более низкую токсичность и хорошую переносимость ниволумаба по сравнению с таргетными препаратами, зарегистрированными ранее. Невысокая частота побочных эффектов позволяет изучать ниволумаб в комбинированных или последовательных / альтернирующих режимах с другими ингибиторами иммунных контрольных точек и таргетными препаратами.

1. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665. PMID: 26406148.

2. Thompson R.H., Dong H., Kwon E.D. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy. Clin Cancer Res 2007;13(2 Pt 2):709–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1868. PMID: 17255298.

3. Choueiri T.K., Fishman M.N., Escudier B.J. et al. Immunomodulatory activity of nivolumab in previously treated and untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC): biomarker-based results from a randomized clinical trial. J Clin Oncol 2014;32(suppl):5012. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.5012.

4. Choueiri T.K., Fishman M.N., Escudier B. et al. Immunomodulatory activity of nivolumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): association of biomarkers with clinical outcomes. J Clin Oncol 2015;33(suppl):4500. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.4500.

5. Choueiri T.K., Figueroa D.J., Fay A.P. et al. Correlation of PD-L1 tumor expression and treatment outcomes in patients with renal cell carcinoma receiving sunitinib or pazopanib: results from COMPARZ, a randomized controlled trial. Clin Cancer Res 2015;21(5):1071–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1993. PMID: 25538263.

6. Li Z., Dong P., Ren M. et al. PD-L1 expression is associated with tumor FOXP3+ regulatory T-cell infiltration of breast cancer and poor prognosis of patient. J Cancer 2016;7(7):784–93. DOI: 10.7150/jca.14549. PMID: 27162536.

7. Hou J., Yu Z., Xiang R. et al. Correlation between infiltration of FOXP3+ regulatory T-cells and expression of B7-H1 in the tumor tissues of gastric cancer. Exp Mol Pathol 2014;96(3):284–91. DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.03.005. PMID: 24657498.

8. Geng Y., Wang H., Lu C. et al. Expression of costimulatory molecules B7-H1, B7H4 and FOXP3+-T-regs in gastric cancer and its clinical significance. Int J Clin Oncol 2015;20(2):273–81. DOI: 10.1007/s10147-014-0701-7. PMID: 24804867.

9. Powderly J.D., Koeppen H., Hodi F.S. et al. Biomarkers and associations with the clinical activity of PD-L1 blockade in a MPDL3280A study. J Clin Oncol 2013;31(suppl):3001. DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.3001.

10. Rossille D., Gressier M., Damotte D. et al. High level of soluble programmed cell death ligand 1 in blood impacts overall survival in aggressive diffuse large B-cell lymphoma: results from a French multicenter clinical trial. Leukemia 2014;28(12):2367–75. DOI: 10.1038/leu.2014.137. PMID: 24732592.

11. Song M.Y., Park S.H., Nam H.J. et al. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ T-cell responses by soluble PD-1. J Immunother 2011;34(3):297–306. DOI: 10.1097/CJI.0b013e318210ed0e. PMID: 21389868.

12. Kuipers H., Muskens F., Willart M. et al. Contribution of the PD-1 ligands/PD-1 signaling pathway to dendritic cell-mediated CD4+ T-cell activation. Eur J Immunol 2006;36(9):2472–82. DOI: 10.1002/eji.200635978. PMID: 16917960.

13. Peliçari K.O., Postal M., Sinicato N.A. et al. Serum interleukin-17 levels are associated with nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Clinics (Sao Paulo) 2015;70(5):313–7. DOI: 10.6061/clinics/2015(05)01. PMID: 26039945.

14. Waite J.C., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases. Int J Inflam 2012;2012:819467. DOI: 10.1155/2012/819467. PMID: 22229105.

15. Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F. et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2015;33(13):1430–7. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.0703. PMID: 25452452.

16. Rini B.I., McDermott D.F., Hammers H. et al. Society for immunotherapy of cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of renal cell carcinoma. J Immunother Cancer 2016;4:81. DOI: 10.1186/s40425-016-0180-7. PMID: 27891227.