Прогностическая роль экспрессии Ki-67 в определении риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

Введение. Для повышения точности прогноза заболевания у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, было предложено определение уровня экспрессии ряда молекулярных онкомаркеров.

Цель исследования – оценка прогностической значимости экспрессии Ki-67 для риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря. Материалы и методы. Для проведения иммуногистохимического исследования с онкопротеином Ki-67 был использован операционный материал 83 пациентов, перенесших первичную трансуретральную резекцию мочевого пузыря по поводу мышечно-неинвазивного рака. Выполнен корреляционный анализ между уровнем экспрессии Ki-67 в злокачественной ткани, удаленной в ходе трансуретральной резекции мочевого пузыря, и характеристиками опухолевого процесса. Проведена оценка роли Ki-67 в стратификации риска развития рецидива у больных путем сравнения уровней экспрессии антигена Ki-67 в группах пациентов с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря и его отсутствием. Дана оценка чувствительности, специфичности и прогностической ценности количественного определения уровня экспрессии Ki-67 в отношении развития рецидива мышечнонеинвазивного рака мочевого пузыря.

Результаты. За период наблюдения был зарегистрирован 41 случай рецидива мышечно-неинвазивной опухоли мочевого пузыря. Количественное значение маркера Ki-67 коррелировало со степенью дифференцировки опухоли G, степенью злокачественности, инвазией в подслизистый и мышечный слои, расстоянием до инвазии опухоли, наличием первичного процесса и рецидива опухоли. Был отмечен достоверно более высокий уровень экспрессии Ki-67 у больных с рецидивом опухоли по сравнению с группой пациентов без рецидива (р = 0,0035), на основании чего выделено пороговое количественное значение маркера Ki-67 (48 %), свидетельствующее о развитии рецидива заболевания. Наличие порогового значения маркера Ki-67 показало умеренный уровень чувствительности (до 71 %) с относительно невысоким уровнем специфичности (57 %). Однако высокого значения прогностической ценности не отмечено (в пределах 63–65 %).

Заключение. У больных с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря отмечается повышенная экспрессия антигена Ki-67 по сравнению с пациентами без рецидива заболевания (чувствительность теста составила 70,7 %). Очевидно, что определение молекулярныx биомаркеров, в частности Ki-67, может потенциально помочь в выделении группы опухолей высокой степени злокачественности с высоким риском прогрессирования и рецидивирования, что может значительно улучшить результаты лечения таких пациентов. Однако этот вопрос требует дальнейшего тщательного изучения. 

1. Ferlay J., Bray F., Forman D. et al. Cancer incidence and mortality worldwide. IARC Cancer Base No. 10, 2010. International Agency for Research on Cancer: Lyon, France. GLOBOCAN 2008 (1.2). http://www.ejcancer.com/article/S09598049(13)00007-5/references.

2. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234–41. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. PMID: 22877502. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877502.

3. Brausi M., Collette L., Kurth K. et al. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5):523–31. PMID: 12074794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074794.

4. Mariappan P., Finney S.M., Head E. et al. Good quality white-light transurethral resection of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscleinvasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int 2012;109(11):1666–73. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10571.x. PMID: 22044434. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/22044434/.

5. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000;164(3 Pt 1):680–4. PMID: 10954628. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10954628.

6. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77. DOI: 10.1016/j.eururo.2005.12.031. PMID: 16442208. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16442208.

7. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C. et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995;31A(11):1840–6. PMID: 8541110. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/095980499500287S.

8. Allard P., Bernard P., Fradet Y., Têtu B. The early clinical course of primary Ta and T1 bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998;81(5):692–8. PMID: 9634043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9634043.

9. Soloway M.S. It is time to abandon the “superficial” in bladder cancer. Eur Urol 2007;52(6):1564–5. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.07.011. PMID: 17681680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17681680.

10. Bryan R.T., Wallace D.M. “Superficial” bladder cancer – time to uncouple pT1 tumours from pTa tumours. BJU Int 2002;90(9):846–52. PMID: 12460344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12460344.

11. Gönül II., Akyürek N., Dursun A., Küpeli B. Relationship of Ki67, TP53, MDM-2 and BCL-2 expressions with WHO 1973 and WHO/ISUP grades, tumor category and overall patient survival in urothelial tumors of the bladder. Pathol Res Pract 2008;204(10):707–17. DOI: 10.1016/j.prp.2008.03.011. PMID: 18572327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18572327.

12. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown [review]. J Cell Physiol 2000;182(3):311–22. DOI: 10.1002/(SICI)10974652(200003)182:33.0.CO;2-9. PMID: 10653597. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10653597.

13. Popov Z., Hoznek A., Colombel M. et al. The prognostic value of p53 nuclear overexpression and MIB-1 as a proliferative marker in transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1997;80(8):1472–81. PMID: 9338472. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/9338472/.

14. Liukkonen T., Rajala P., Raitanen M. et al. Prognostic value of MIB-1 score, p53, EGFr, mitotic index and papillary status in primary superficial (stage pTa/T1) bladder cancer: a prospective comparative study. The Finnbladder Group. Eur Urol 1999;36(5):393–400. DOI: 20039. PMID: 10516448. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10516448.

15. Pfister C., Lacombe L., Vezina M.C. et al. Prognostic value of the proliferative index determined by Ki-67 immunostaining in superficial bladder tumors. Hum Pathol 1999;30(11):1350–5. PMID: 10571516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10571516.

16. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Huang J.K. The role of bcl-2, p53, and ki-67 index in predicting tumor recurrence for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma. J Urol 2000;163(3):758–60. PMID: 10687971. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10687971.

17. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166(4)1296–9. PMID: 11547061. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11547061.

18. Sylvester R.J. How well can you actually predict which non-muscle-invasive bladder cancer patients will progress? Eur Urol 2011;60(3):431–4. DOI: 10.1016/j.eururo.2011.06.001. PMID: 21680084.

19. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 1984;133(4):1710–5. PMID: 6206131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6206131.

20. Gerdes J., Li L., Schlueter C. et al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferationassociated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67. Am J Pathol 1991;138(4):867–73. PMID: 2012175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1886092/.

21. Бабиченко И.И., Пульбере С.А., Мотин П.И. и др. Значение матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы и белка Ki-67 при новообразованиях предстательной железы. Урология 2014;(5):82–6. [Babichenko I.I., Pul’bere S.A., Motin P.I. et al. Significance of matrix metalloproteinase-9, metalloproteinase tissue inhibitor, and Ki-67 protein in prostate tumors. Urologiya = Urology 2014;(5):82–6. (In Russ.)].

22. Горелов А.И., Нариманян З.Н., Горелов Д.С. Прогностическое значение маркеров Ki-67 и vimentin у больных метастатическим раком почки. Урология 2014;(3):54–8. [Gorelov A.I., Narimanyan Z.N., Gorelov D.S. Prognostic significance of Ki-67 and vimentin markers in patients with metastatic kidney cancer. Urologiya = Urology 2014;(3):54–8. (In Russ.)].

23. Margulis V., Lotan Y., Karakiewicz P.I. et al. Multi-institutional validation of the predictive value of Ki-67 labeling index in patients with urinary bladder cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(2):114–9. DOI: 10.1093/jnci/djn451. PMID: 19141773. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141773.

24. Ding W., Gou Y., Sun C. et al. Ki-67 is an independent indicator in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); combination of EORTC risk scores and Ki-67 expression could improve the risk stratification of NMIBC. Urol Oncol 2014;32(1):42.e13–9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.05.004. PMID: 24360660. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360660.

25. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров KI-67, ММР-9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря. Онкоурология 2011;7(3): 75–9. [Avdoshin V.P., Babichenko I.I., Kotel’nikova E.V. Prognostic significance of Ki-67, MMP-9 and Col IV immunohistochemical markers at bladder tumors. Onkourologiya = Oncourology 2011;7(3):75–9. (In Russ.)]. DOI:10.17650/1726-9776-2011-7-3-75-79.

26. Сафиуллин К.Н., Горбань Н.А., Карякин О.Б., Пугачев В.В. Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2010;6(4):36–41. [Safiullin K.N., Gorban’ N.A., Karyakin O.B., Pugachev V.V. Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma. Onkourologiya = Oncourology 2010;6(4):36–41. (In Russ.)]. DOI:10.17650/1726-9776-2010-6-4-36-41.

27. Пугачев В.В., Горбань Н.А., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Иммуногистохимическое исследование в оценке степени злокачественности немышечно-инвазивного папиллярного уротелиального рака мочевого пузыря. Онкоурология 2014;10(3):49–53. [Pugachev V.V., Gorban N.A., Safiullin K.N., Karyakin O.B. Immunohistochemical study in the grading of non-muscle-invasive papillary urothelial carcinoma of the bladder. Onkourologiya = Oncourology 2014;10(3):49–53. (In Russ.)]. DOI:10.17650/1726-9776-2014-10-3-49-53.