Применение эверолимуса у больных метастатическим раком почки, ранее получавших бевацизумаб: проспективное многоцентровое исследование CRAD001LRU02T

Эверолимус – ингибитор мишени рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR), принимаемый внутрь. Препарат рекомендован для назначения больным метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), у которых произошло прогрессирование
заболевания на фоне ранее проводимой терапии ингибиторами тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF). Эффективность эверолимуса у пациентов с прогрессированием заболевания, произошедшим во время терапии бевацизумабом (представляющим собой моноклональное антитело к VEGF), неизвестна. Авторами было проведено многоцентровое проспективное исследование эверолимуса у пациентов с мПКР, после прогрессирования на фоне терапии бевацизумабом
с интерфероном (ИФН) α или без последнего. Пациенты со светлоклеточным мПКР, у которых произошло прогрессирование заболевания во время применения бевацизумаба с ИФН или без него, получали эверолимус по 10 мг 1 раз в сутки. Первичной конечной точкой
эффективности являлась доля пациентов, у которых отсутствовало прогрессирование заболевания на протяжении 56 дней, при этом использовался 2-этапный дизайн по Simon, обеспечивающий 80 % статистическую мощность и риск α-ошибок в 5 %. Данное исследование зарегистрировано в системе ClinicalTrials.gov под номером NCT02056587. С декабря 2011 по октябрь 2013 г. в общей сложности были набраны 37 пациентов (28 мужчин и 9 женщин). Медиана возраста составила 60,5 года (с разбросом от 41 до 66 лет), у 11 % больных статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная кооперативная онкологическая группа) был > 2, и 38/62 % больных относились к благоприятной/промежуточной прогностической категории по шкале MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). У 5 (14 %) пациентов были подтверждены частичные ответы, а у 26 (70 %) пациентов была отмечена стабилизация заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 мес (95 % доверительный интервал 8,8–14,2). Медиана
общей выживаемости достигнута не была. Связанных с терапией проявлений токсичности III или IVстепени на момент первого анализа не наблюдалось. Наиболее распространенными нежелательными явлениями II степени была утомляемость (19 %) и пневмонит (8 %). Эверолимус продемонстрировал благоприятный профиль токсичности и многообещающую противоопухолевую активность в качестве терапии 2-й линии у больных мПКР, ранее получавших бевацизумаб с ИФН или без последнего.

1. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.

2. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.

3. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol2010;28(13):2137–43.

4. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103–11.

5. Motzer R.J., Escudier B., OudardS. etal. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449–56.

6. Goss P.E., Strasser-Weippl K., Lee-Bychkovsky B.L. et al. Challenges to effective cancer control in China, India, and Russia. Lancet Oncol 2014;15:489–538.

7. Tsimafeyeu I., Wynn N., Gordiyev M., Khasanova A. FGFR2 expression and mutation are rare in papillary renal cell carcinoma [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10;Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res2013;73(8 Suppl): Abstract nr 4069. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-4069.

8. Tsimafeyeu I., Zart J.S., Chung B. Cytoreductive radiofrequency ablation in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) with small primary tumours treated with sunitinib or interferon-α. BJU International 2013;112 (1):32–8.

9. Escudier B., Eisen T., Porta C. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23(suppl 7): vii65–vii71.

10. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931–9.

11. Motzer R.J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:552–62.

12. Thiery-Vuillemin A., Theodore C., Jacobasch L. et al. Efficacy and safety of sequential use of everolimus (EVE) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) previously treated with bevacizumab (BEV) with or without interferon (INF)therapy: overall survival (OS) result from the European AVATOR retrospective study. J Clin Oncol 2013;31 (suppl; abstr e15607).

13. Signorovitch J.E., Vogelzang N.J., Pal S.K. et al. Comparative effectiveness of second-line targeted therapies for metastatic renal cell carcinoma: synthesis of findings from two multi-practice chart reviews in the United States. Curr Med Res Opin2014;27:1–11.

14. Iacovelli R., Santoni M., Verzoni E. et al. Everolimus and temsirolimus are not the same second-line in metastatic renal cell carcinoma. A systematic review and metaanalysis of literature data. Clin Genitourin Cancer2014 Aug 2; pii: S1558- 7673(14)00153-0. doi:10.1016/j.clgc.2014.07.006.

15. 15. Motzer R.J., Barrios C.H., Kim T.M. et al. Record-3: phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol2013;31 (suppl; abstr 4504).

16. Calvo E., Escudier B., Motzer R.J. etal. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012;48(3):333–9.

17. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis ofprognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256–65.

18. vious vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012;48(3):333–9.

19. Motzer R. J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis ofprognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256–65.