Мутации генов HRR и характеристики опухолевого микроокружения как предикторы ответа на терапию олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2025-21-2-104-118
Аннотация
Цель исследования – определить клинические, молекулярно-генетические и иммунологические предикторы эффективности терапии PARP-ингибитором олапарибом у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), имеющих герминальные и соматические мутации генов гомологичной рекомбинационной репарации ДНК (HRR).
Материалы и методы. Проспективно проанализированы данные 39 пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CHEK2, CDK12 и др.), получавших терапию олапарибом после предварительной терапии ингибиторами сигнального пути андрогенового рецептора. Верификация диагноза проводилась гистологически в соответствии с актуальной классификацией Всемирной организации здравоохранения 5-го пересмотра. Генетический статус определяли методом секвенирования нового поколения. Иммунное микроокружение опухоли оценивали иммуногистохимически по экспрессии маркеров CD4, CD8, CD68, CD163 и уровню опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). Статистический анализ осуществляли методом регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса и построением кривых выживаемости по методу Каплана–Майера.
Результаты. Наиболее часто выявляемой оказалась мутация BRCA2 (61 %), что ассоциировалось с более высоким уровнем экспрессии CD163 и меньшей экспрессией CD68. Наиболее значимые клинические предикторы увеличения выживаемости без прогрессирования на фоне терапии олапарибом включали наличие мутации BRCA2, возраст пациентов <64 лет, первично-метастатический характер заболевания и снижение уровня простатического специфического антигена ≥90 % через 3 мес терапии. Иммунологическими маркерами благоприятного ответа на терапию были высокий уровень М2-поляризованных макрофагов (CD163 ≥30 %) и высокое соотношение CD163/CD68 ≥2,83. Напротив, выраженный ответ на предшествующую терапию энзалутамидом и применение доцетаксела на этапе гормоночувствительности значимо снижали эффективность олапариба.
Заключение. Терапия олапарибом эффективна у пациентов с мКРРПЖ и наличием мутаций в генах HRR, с наибольшим эффектом при наличии мутаций BRCA2. Клинические (возраст, характер распространения заболевания, динамика уровня простатического специфического антигена), иммунологические (экспрессия CD163 и соотношение CD163/CD68) и молекулярно-генетические характеристики опухоли могут учитываться при селекции пациентов для назначения олапариба для повышения эффективности персонализированного подхода к лечению мКРРПЖ.
Об авторах
А. И. СтуканьРоссия
Анастасия Игоревна Стукань
197758 Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
350015 Краснодар, ул. Северная, 315
С. В. Вторушин
Россия
634009 Томск, Кооперативный переулок, 5;
634050 Томск, Московский тракт, 2
А. П. Богдан
Россия
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4
Т. Ю. Семиглазова
Россия
197758 Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Х. Р. Товбулатова
Россия
350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146
В. Н. Бодня
Россия
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167, корп. 1
В. А. Порханов
Россия
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167, корп. 1
А. А. Довлатбекян
Россия
350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167, корп. 1
М. А. Чагиев
Россия
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
350000 Краснодар, ул. Гоголя, 91
Д. В. Хорева
Россия
197758 Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 350015 Краснодар, ул. Северная, 315
Список литературы
1. Mateo J., de Bono J.S., Fizazi K. et al. Olaparib for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial. J Clin Oncol 2024;42(5):571–83. DOI: 10.1200/JCO.23.00339
2. Heijink A.M., Talens F., Jae L.T. et al. BRCA2 deficiency instigates cGAS-mediated inflammatory signaling and confers sensitivity to tumor necrosis factor-alpha-mediated cytotoxicity. Nat Commun 2019;10(1):100. DOI: 10.1038/s41467-018-07927-y
3. Reislander T., Lombardi E.P., Groelly F.J. et al. BRCA2 abrogation triggers innate immune responses potentiated by treatment with PARP inhibitors. Nat Commun 2019;10(1):3143. DOI: 10.1038/s41467-019-11048-5
4. Zitvogel L., Galluzzi L., Kepp O. et al. Type I interferons in anticancer immunity. Nat Rev Immunol 2015;15 (7):405–14. DOI: 10.1038/nri3845
5. Staniszewskaa A.D., Armeniaa J., Kinga M., Michalogloua C. PARP inhibition is a modulator of anti-tumor immune response in BRCA-deficient tumors. Oncoimmunology 2022;11(1):e2083755. DOI: 10.1080/2162402X.2022.2083755
6. Mustafa K., Han Y., He D. et al. Poly-(ADPribose) polymerases inhibition by Olaparib attenuates activities of the NLRP3 inflammasome and of NF-κB in THP-1 monocytes. PLoS One 2024;19(2):e0295837. DOI: 10.1371/journal.pone.0295837
7. Pandey N., Black B.E. Rapid detection and signaling of DNA damage by PARP-1. Trends Biochem Sci 2021;46:744–57. DOI: 10.1016/j.tibs.2021.01.014
8. Zong C., Zhu T., He J. et al. PARP mediated DNA damage response, genomic stability and immune responses. Int J Cancer 2022;150:1745–59. DOI: 10.1002/ijc.33918
9. Henning R.J., Bourgeois M., Harbison R.D. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and PARP inhibitors: mechanisms of action and role in cardiovascular disorders. Cardiovasc Toxicol 2018;18:493–506. DOI: 10.1007/s12012-018-9462-2
10. Hassa P.O., Hottiger M.O. The functional role of poly(ADP-ribose) polymerase 1 as novel coactivator of NF-κB in inflammatory disorders. Cell Mol Life Sci 2002;9:1534–53. DOI: 10.1007/s00018-002-8527-2
11. Dong B., Yang B., Chen W. et al. Olaparib for Chinese metastatic castration-resistant prostate cancer: a real-world study of efficacy and gene predictive analysis. Med Oncol 2022;39(5):96. DOI: 10.1007/s12032-022-01648-5
12. Иевлева А.Г., Алексахина С.Н., Соколенко А.П. и др. Анализ дефицита гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы. Сибирский онкологический журнал 2025;24(1):59–69. DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-59-69
13. Tay J.Y., Ho J.X., Cheo F.F. et al. Microenvironment and epigenetic regulation in BRCA1 pathogenic variant-associated breast cancers. Cancers 2024;16:3910. DOI: 10.3390/cancers16233910
14. Wang L., Wang D., Sonzogni O. et al. PARP-inhibition reprograms macrophages toward an anti-tumor phenotype. Cell Rep 2022;41(2):111462. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111462
Рецензия
Для цитирования:
Стукань А.И., Вторушин С.В., Богдан А.П., Семиглазова Т.Ю., Товбулатова Х.Р., Бодня В.Н., Порханов В.А., Довлатбекян А.А., Чагиев М.А., Хорева Д.В. Мутации генов HRR и характеристики опухолевого микроокружения как предикторы ответа на терапию олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Онкоурология. 2025;21(2):104-118. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2025-21-2-104-118
For citation:
Stukan A.I., Vtorushin S.V., Bogdan A.P., Semiglazova Т.Yu., Tovbulatova Kh.R., Bodnya V.N., Porkhanov V.A., Dovlatbekyan A.A., Chagiev M.A., Khoreva D.V. HRR gene mutations and characteristics of the tumor microenvironment as predictors of response to olaparib therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Urology. 2025;21(2):104-118. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2025-21-2-104-118