Многоцентровое неинтервенционное исследование распространенности мутаций генов гомологичной рекомбинации и подходов к трапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в России (ADAM)

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из самых распространенных онкологических заболеваний мужчин. В 2022 г. в России было зарегистрировано 48 025 новых случаев РПЖ и 12 896 случаев смерти от этого заболевания. Метастатический кастрационно-резистентный РПЖ продолжает оставаться одной из распространенных причин смерти мужчин.

Цель исследования – определить распространенность мутаций генов гомологичной рекомбинации (HRR) у больных метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ в России и выявить различия в клинических характеристиках и исходах лечения пациентов с данными мутациями и без них.

Материалы и методы. В исследование включены 329 больных метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ из 20 центров. Пациентам проводили молекулярно-генетический анализ с использованием секвенирования нового поколения для выявления мутаций в 14 генах HRR. Статус мутаций определяли в 3 рутинных лабораториях и дополнительно валидировали в центральной независимой лаборатории.

Результаты. Мутации генов HRR выявили у 59 (19,28 %) из 329 пациентов. Наиболее часто встречались мутации АТМ – у 14 (4,57 %), BRCA2 – у 14 (4,57 %), BRCA1 – у 6 (1,96 %). Терапию 1-й линии получили все пациенты, при этом антиандрогены нового поколения и таксаны использовали чаще всего. У пациентов с мутациями генов HRR медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) при терапии 1-й линии была почти в 1,5 раза меньше: 12,8 мес против 20,8 мес у пациентов без мутаций (p = 0,048). Выявлено статистически значимое различие между исследуемыми группами по ВБП при терапии 1-й линии в зависимости от группы препаратов. У пациентов общей группы медиана ВБП при терапии антиандрогенами нового поколения составила 22 мес, в то время как у пациентов, получивших таксаны, – 8,22 мес (p <0,05). У пациентов с мутациями генов HRR, получавших терапию 1-й линии антиандрогенами нового поколения, медиана ВБП составила 20,5 мес, в то время как у пациентов без мутаций – 23,1 мес (p = 0,14). У пациентов с мутациями, получавших терапию 1-й линии таксанами, медиана ВБП составила 6,15 мес, в то время как у пациентов без мутаций – 8,55 мес (p = 0,4).

Заключение. В исследовании ADAM в российской популяции доля носителей мутаций генов HRR оказалась чуть ниже (19,28 %), чем в опубликованных рандомизированных исследованиях. Также отмечаются иные структура распределения и частота наиболее распространенных мутаций. Пациенты с мутациями генов HRR демонстрировали худшие показатели ВБП и более агрессивное течение заболевания, в связи с чем требуется особый подход к лечению этой группы пациентов.

1. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (забо­ леваемость и смертность). Под. ред. А.Д. Каприна, В.В. Ста­ ринского, О.В. Шахзадовой, И.В. Лисичниковой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Мин­ здрава России, 2023. 275 с.

2. Achard V., Putora P.M., Omlin A. et al. Metastatic prostate cancer: treatment options. Oncology 2022;100(1):48–59. DOI: 10.1159/000519861

3. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513–20. DOI: 10.1056/NEJMoa041318

4. Tannock I.F., Osoba D., Stockler M.R. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone­resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14(6):1756–64. DOI: 10.1200/JCO.1996.14.6.1756

5. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502–12. DOI: 10.1056/NEJMoa040720

6. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration­resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open­label trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389­X

7. FDA approved enzalutamide. Reference ID 4291091. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/203415s014lbl.pdf

8. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096

9. FDA approved abiraterone acetate. Reference ID 2939553 Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202379lbl.pdf

10. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al. Alpha emitter radium­223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213–23. DOI: 10.1056/NEJMoa1213755

11. Sartor O., de Bono J., Chi K.N. et al. Lutetium­177­PSMA­617 for metastatic castration­resistant prostate cancer. N Engl J Med 2021;385(12):1091–103. DOI: 10.1056/NEJMoa2107322

12. Hussain M., Mateo J., Fizazi K. et al. Survival with olaparib in metastatic castration­resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;383(24):2345–57. DOI: 10.1056/NEJMoa2022485

13. De Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091–102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440

14. Abida W., Campbell D., Patnaik A. et al. Rucaparib for the treatment of metastatic castration­resistant prostate cancer associated with a DNA damage repair gene alteration: final results from the phase 2 TRITON2 study. Eur Urol 2023;84(3):321–30. DOI: 10.1016/j.eururo.2023.05.021

15. Chi K.N., Rathkopf D., Smith M.R. et al. Niraparib and abiraterone acetate for metastatic castration­resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2023;41(18):3339–51. DOI: 10.1200/JCO.22.01649

16. De Bono J.S., Mehra N., Scagliotti G.V. et al. Talazoparib monotherapy in metastatic castration­resistant prostate cancer with DNA repair alterations (TALAPRO­1): an open­label, phase 2 trial [published correction appears in Lancet Oncol 2022;23(5):e207] [published correction appears in Lancet Oncol 2022;23(6):e249]. Lancet Oncol 2021;22(9):1250–64. DOI: 10.1016/S1470­2045(21)00376­4

17. Agarwal N., Azad A.A., Carles J. et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first­line metastatic castration­resistant prostate cancer (TALAPRO­2): a randomised, placebo­controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2023;402(10398):290]. Lancet 2023;402(10398):291–303. DOI: 10.1016/S0140­6736(23)01055­3

18. Castro E., Mateo J., Olmos D., de Bono J.S. Targeting DNA repair: the role of PARP inhibition in the treatment of castration­resistant prostate cancer. Cancer J 2016;22(5):353–6. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000219

19. Chung J.H., Dewal N., Sokol E. et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate tumors. JCO Precis Oncol 2019;3: PO.18.00283. DOI: 10.1200/PO.18.00283

20. Cui M., Gao X.S., Gu X. et al. BRCA2 mutations should be screened early and routinely as markers of poor prognosis: evidence from 8,988 patients with prostate cancer. Oncotarget 2017;8(25):40222–32. DOI: 10.18632/oncotarget.16712

21. Maughan B.L., Munlde S., Nematian­Samani M. et al. Survival outcomes of APA as a starting treatment: impact in real­world patients with mCSPC (OASIS). J Clin Oncol 2024;42(4_suppl):65. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.6