Прогностическое значение герминальных мутаций генов гомологичной рекомбинации ДНК у пациентов с первичным метастатическим раком предстательной железы

Введение. В последнее время в качестве перспективных прогностических и предиктивных маркеров рака предстательной железы рассматриваются наследственные и соматические дефекты в генах гомологичной рекомбинации (ГГР) ДНК. Несмотря на растущую доказательную базу прогностической значимости данных биомаркеров, последние не учитываются в стандартных прогностических классификациях первичного гормоночувствительного метастатического рака предстательной железы (мРПЖ).

Цель исследования – оценка частоты герминальных мутаций ГГР ДНК в белорусской популяции пациентов с первичным мРПЖ, а также определение прогностического значения данного биомаркера в отношении отдаленных результатов лечения мРПЖ.

Материалы и методы. В исследование вошли 97 пациентов с первичным мРПЖ в возрасте от 45 до 88 лет (медиана 66 лет), которым был определен мутационный статус ГГР ДНК по образцу венозной крови. Для генетического анализа использовали секвенирование нового поколения. Все пациенты получали стандартное начальное лечение с использованием андрогенной депривации и химиотерапии доцетакселом. Проведены моно- и мультивариантный регрессионные анализы Кокса в отношении общей выживаемости (ОВ) с основными прогностическими факторами, а также генетическим статусом. На основании показателей отношения рисков сформированы прогностические группы.

Результаты. Патогенные герминальные мутации ГГР ДНК выявлены у 16 (16,5 %) пациентов (95 % доверительный интервал (ДИ) 9–24 %). Медиана ОВ и выживаемости до прогрессирования в общей группе составила 31 мес (95 % ДИ 25–38 мес) и 15 мес (95 % ДИ 10–19 мес) соответственно. При проведении мультивариантного анализа с пошаговым исключением в финальной модели остались 2 независимых прогностических фактора: мутационный статус в ГГР ДНК (p = 0,028) и уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) (p ≤0,001). В зависимости от уровня ЩФ до начала лечения и мутационного статуса ГГР ДНК пациенты распределены на группы с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом с медианой ОВ 46, 31 и 18 мес соответственно (p <0,0001).

Заключение. У пациентов с первичным мРПЖ частота выявления герминальных мутаций ГГР ДНК составила 16,5 %. В мультивариантном анализе мутации ГГР ДНК обладали статистически значимой ассоциацией с ОВ. Разработана прогностическая классификация, позволяющая распределить пациентов с первичным мРПЖ на 3 прогностические группы в зависимости от уровня ЩФ до начала лечения и мутационного статуса ГГР ДНК.

1. Рак в Беларуси: цифры и факты. Анализ данных Белорусского канцер­регистра. Под ред. С.Л. Полякова. Минск: РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2022. 280 с.

2. Robinson B.D., Mosquera J.M., Ro Jar Y. et al. Precision molecular pathology of prostate cancer. Mol Pathol Libr: Springer Cham, 2018. Pp. 13–26.

3. Cheng H.H., Sokolova A.O., Schaeffer E.M. et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw 2019;17(5):515–21. DOI: 10.6004/jnccn.2019.7307

4. Al Olama A.A., Kote­Jarai Z., Berndt S.I. et al. A meta­analysis of 87,040 individuals identifies 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nat Genet 2014;46(10):1103–9. DOI: 10.1038/ng.3094

5. Eeles R., Goh C., Castro E. et al. The genetic epidemiology of prostate cancer and its clinical implications. Nat Rev Urol 2014;11(1):18–31. DOI: 10.1038/nrurol.2013.266

6. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA­repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443–53. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144

7. Lecarpentier J., Silvestri V., Kuchenbaecker K.B. et al. Prediction of breast and prostate cancer risks in male BRCA1 and BRCA2 muta­ tion carriers using polygenic risk scores. J Clin Oncol 2017;35(10):2240–50. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.4935

8. Robinson D., Van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215–28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.053

9. Warner E.W., Yip S.M., Chi K.N. et al. DNA repair defects in prostate cancer: impact for screening, prognostication and treatment. BJU Int 2018;123(5):769–76. DOI: 10.1111/bju.14576

10. Castro E., Goh C., Olmos D. et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(14):1748–57. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.1882

11. Leongamornlert D., Saunders E., Dadaev T. et al. Frequent germline deleterious mutations in DNA repair genes in familial prostate cancer cases are associated with advanced disease. Br J Cancer 2014;110(6):1663–72. DOI: 10.1038/bjc.2014.30

12. Na R., Zheng S.L., Han M. et al. Germline mutations in ATM and BRCA1/2 distinguish risk for lethal and indolent prostate cancer and are associated with early age at death. Eur Urol 2017;71(5):740–7. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.11.033

13. Abida W., Armenia J., Gopalan A. et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00029. DOI: 10.1200/PO.17.00029

14. Castro E., Romero­Laorden N., Del Pozo A. et al. PROREPAIR­B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration­ resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490–503. DOI: 10.1200/JCO.18.00358

15. Cui M., Gao X.S., Gu X. et al. BRCA2 mutations should be screened early and routinely as markers of poor prognosis: evidence from 8,988 patients with prostate cancer. Oncotarget 2017;8(25):40222–32. DOI: 10.18632/oncotarget.16712

16. Mok O.H., Alkhushaym N., Fallatah S. et al. The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk, frequency, and mortality: A meta­analysis. Prostate 2019;79(8):880–95. DOI: 10.1002/pros.23795

17. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.H., Carducci M.A. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone­sensitive prostate cancer: long­term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol 2018;36(11):1080–7. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3657