Исследование III фазы CLEAR у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: анализ в подгруппах больных, получавших ленватиниб с пембролизумабом и сунитиниб
https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35
Аннотация
Введение. В рамках исследования III фазы CLEAR c включением пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака (ПКР) мы провели анализ в подгруппах комбинации ленватиниба с пембролизумабом и сунитиниба. Исследуемые прогностические факторы были основанием деления на подгруппы и включали исходное наличие и/или локализацию метастазов, предшествующую нефрэктомию и присутствие саркоматоидного компонента; изучена их ассоциация с заболеванием и исходами лечения.
Цель исследования – проанализировать исходы у пациентов с наличием или отсутствием определенных прогностических характеристик.
Материалы и методы. В исследовании CLEAR пациенты со светлоклеточным ПКР были случайным образом распределены в одну из 3 групп (в соотношении 1:1:1): комбинации ленватиниба (20 мг/сут) с пембролизумабом (200 мг каждые 3 нед), комбинации ленватиниба (18 мг/сут) с эверолимусом (5 мг/сут), только сунитиниба (50 мг/сут, 4 нед лечения, 2 нед перерыв). Были проанализированы показатели выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективного ответа в группах ленватиниба с пембролизумабом и сунитиниба на основе исходных признаков, включая наличие метастазов в легких, костях, печени, предшествующую нефрэктомию и присутствие саркоматоидного компонента.
Результаты. Во всех исследуемых подгруппах медиана выживаемости без прогрессирования была больше у пациентов, получавших ленватиниб с пембролизумабом, чем у пациентов группы сунитиниба, особенно среди больных с исходными метастазами в костях (отношение рисков (ОР) 0,33; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,21–0,52) и саркоматоидным компонентом (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,18–0,84). Медиана общей выживаемости свидетельствовала в пользу более высокой эффективности комбинации ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом независимо от наличия исходных метастатических поражений, предшествующей нефрэктомии и саркоматоидного компонента. Следует отметить, что среди пациентов с исходными метастазами в костях ОР для выживаемости составило 0,50 (95 % ДИ 0,30–0,83), среди пациентов с саркоматоидным компонентом – 0,91 (95 % ДИ 0,32–2,58), хотя во многих группах медиана общей выживаемости не была достигнута. Частота объективного ответа также подтверждала большую эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом во всех подгруппах. Частота полных ответов также следовала этой тенденции.
Заключение. Результаты текущего исследования указывают на более высокую эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом у пациентов с ПКР, причем независимо от наличия или отсутствия исходных метастазов в легких, костях, печени, предшествующей нефрэктомии или саркоматоидного компонента. Данные нашего исследования также подтверждают результаты первичного анализа CLEAR в общей популяции и формируют основание для применения ленватиниба в сочетании с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным ПКР.
Ключевые слова
почечно-клеточный рак,
ленватиниб,
пембролизумаб,
сунитиниб,
метастаз в костях,
метастаз в печени,
метастаз в легких,
саркоматоидный компонент
При поддержке: Работа имела поддержку от Eisai Inc., Натли, штат Нью-Джерси, США, и Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США. Помощь в написании статьи была оказана Oxford PharmaGenesis Inc., Ньютаун, штат Пенсильвания, США. Статья имела финансирование от Eisai Inc., Натли, штат Нью-Джерси, США, и Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США. Пациентам, получавшим лечение в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна–Кеттеринга, оказывалась поддержка за счет гранта того же центра (P30 CA008748).
Об авторах
V. Grünwald
Clinic for Medical Oncology and Clinic for Urology, University Hospital Essen
Германия
Конфликт интересов:
Германия
Grünwald Viktor.
Эссен
Конфликт интересов:
V. Grünwald: приглашенный спикер AstraZeneca, Astellas, BMS, EISAI, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, ONO Pharmaceutical, Novartis/ AAA; консультационный совет Apogepha, BMS, EISAI, EUSA Pharm, Cureteq, Debiopharm, Gilead, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Pfizer, Novartis, Oncorena, PCI Biotech; владение акциями AstraZeneca, BMS, MSD, SeaGen; член руководящего комитета BMS, EISAI, Ipsen, Novartis, PharmaMar; командировочные расходы от AstraZeneca, Ipsen, Merck, Janssen, Pfizer. Нефинансовые интересы: членство в ASCO, ESMO, Немецком медицинском обществе онкологии и гематологии; консультативная роль в Немецком онкологическом обществе; руководящая роль в Рабочей группе по медицинской онкологии (AIO).
T. Powles
Barts Cancer Institute and the Royal Free Hospital, Queen Mary University of London
Великобритания
Конфликт интересов:
Великобритания
Лондон
Конфликт интересов:
T. Powles декларирует получение финансирования исследований от компаний Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение гонораров за консультирование от Astellas Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Incyte, Ipsen, Johnson & Johnson, Merck, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche и Seattle Genetics; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astra Zeneca, Ipsen, MSD, Pfizer и Roche. M. Eto декларирует получение финансирования исследований от компаний Kissei, Sanofi, Astellas, ONO, Takeda и Bayer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от ONO, Chugai, Novartis, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Takeda, Janssen и Merck.
M. Eto
Department of Urology, Kyushu University
Япония
Конфликт интересов:
Япония
Фукуока
Конфликт интересов:
Нет
E. Kopyltsov
БУЗ ОО «Клинический онкологический диспансер»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Омск
Конфликт интересов:
Нет
S. Y. Rha
Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University Health System
Южная Корея
Конфликт интересов:
Южная Корея
Сеул
Конфликт интересов:
S.Y. Rha декларирует получение грантов и заключение контрактов с Amgen, Merck, Bristol Myers Squibb, MSD, Lilly, Daiichi Sankyo, Beigene, Eisai и AstraZeneca; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Amgen, Lilly, Bristol Myers Squibb, MSD и Eisai; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb, Merck, Indivumed, Beigene, Eisai и Daiichi Sankyo.
C. Porta
Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, University of Bari ‘A. Moro’
Италия
Конфликт интересов:
Италия
Бари
Конфликт интересов:
C. Porta декларирует получение гонораров за консультации от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Ipsen и MSD; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Angelini Pharma, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, General Electric, Ipsen и MSD; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Bristol Myers Squibb, Eisai, MSD, the European Society of Medical Oncology и the Italian Association for Medical Oncology.
R. Motzer
Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк
Конфликт интересов:
R. Motzer декларирует финансирование исследований учреждению от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Genentech/Roche, Merck, Pfizer и Aveo Pharmaceuticals; получение гонораров за консультации от AstraZeneca, Aveo Pharmaceuticals, Eisai, EMD Serono, Exelixis, Genentech/ Roche, Incyte, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer и Takeda.
T. E. Hutson
Medical Oncology, Texas Oncology
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Даллас, штат Техас
Конфликт интересов:
T.E. Hutson декларирует гранты или контракты, полученные учреждением, от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson и Pfizer; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете Astellas Pharma, Bayer/Onyx, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Johnson & Johnson, Novartis и Pfizer.
M. J. Méndez-Vidal
Department of Oncology, Maimonides Institute for Biomedical Research of Córdoba (IMIBIC) Hospital Universitario Reina Sofía
Испания
Конфликт интересов:
Испания
Кордова
Конфликт интересов:
M.J. Méndez-Vidal декларирует получение гонораров за консультации от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, EUSA Pharma, Ipsen, Eisai, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Roche и Sanofi; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, EUSA Pharma, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche.
S. H. Hong
Department of Urology, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea
Южная Корея
Конфликт интересов:
Южная Корея
Сеул
Конфликт интересов:
Нет
E. Winquist
Department of Oncology, University of Western Ontario
Канада
Конфликт интересов:
Канада
Лондон, Онтарио
Конфликт интересов:
E. Winquist декларирует финансирование исследований учреждению от Ayala Pharmaceuticals, Eisai, Merck, Pfizer и Roche/Genentech; получение гонораров от Amgen, Bayer, Eisai, Merck и Roche.
J. C. Goh
ICON Research, South Brisbane & University of Queensland ICON Research
Австралия
Конфликт интересов:
Австралия
Сент-Люсия, Квинсленд
Конфликт интересов:
J.C. Goh декларирует получение гонораров за консультирование и участие в консультационном совете MSD Australia, Bristol Myers Squibb и GlaxoSmithKline; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Janssen-Cilag, Ipsen, MSD Australia и AstraZeneca Australia; получение поддержки в посещении совещаний или поездках от AstraZeneca Australia, GlaxoSmithKline и Pfizer.
P. Maroto
Department of Medical Oncology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Испания
Конфликт интересов:
Испания
Барселона
Конфликт интересов:
P. Maroto декларирует финансирование исследований учреждению от Roche.
T. Buchler
Department of Oncology, Charles University and Thomayer University Hospital
Чехия
Конфликт интересов:
Чехия
Прага
Конфликт интересов:
T. Buchler декларирует финансирование исследований учреждению от AstraZeneca, Roche, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Merck и Novartis; получение гонораров за консультации от Bristol Myers Squibb, Astellas, Janssen и Sanofi/Aventis; получение гонораров за лекции, презентации, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия от Ipsen, Bristol Myers Squibb, Servier и Pfizer; получение учреждением оборудования, материалов, лекарств, медицинской документации, подарков или других услуг от Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Roche и Servier.
T. Takagi
Department of Urology, Tokyo Women’s Medical University
Япония
Конфликт интересов:
Япония
Токио
Конфликт интересов:
T. Takagi декларирует получение гонораров от Bristol Myers Squibb, Eisai и Ono Pharmaceutical.
J. E. Burgents
Global Clinical Development, Merck & Co., Inc.
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Рауэй, штат Нью-Джерси
Конфликт интересов:
J.E. Burgents является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США. R. Perini является сотрудником Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компании Merck & Co., Inc., Рауэй, штат Нью-Джерси, США.
R. Perini
Clinical Research, Merck & Co., Inc.
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Рауэй, штат Нью-Джерси
Конфликт интересов:
Нет
C. He
Biostatistics, Eisai Inc.
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Натли, штат Нью-Джерси
Конфликт интересов:
C. He является сотрудником Eisai Inc.
C. E. Okpara
Clinical Research, Eisai Ltd.
Великобритания
Конфликт интересов:
Великобритания
Хэтфилд
Конфликт интересов:
C.E. Okpara является сотрудником Eisai Ltd. J. McKenzie является сотрудником Eisai Inc.
J. McKenzie
Clinical Research, Eisai Inc.
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Натли, штат Нью-Джерси
Конфликт интересов:
Нет
T. K. Choueiri
Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute
Соединённые Штаты Америки
Конфликт интересов:
Соединённые Штаты Америки
Бостон, штат Массачусетс
Конфликт интересов:
T.K. Choueiri декларирует получение институциональной и/или личной, оплачиваемой и/или неоплачиваемой помощи в исследованиях, предоставление консультационных услуг и получение гонораров от Alkermes, AstraZeneca, Aravive, Aveo, Bayer, Bristol Myers Squibb, Calithera, Circle Pharma, Eisai, EMD Serono, Exelixis, GlaxoSmithKline, Gilead, IQVA, Infinity, Ipsen, Jansen, Kanaph, Lilly, Merck, Nikang, Nuscan, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi/Aventis, Scholar Rock, Surface Oncology, Takeda, Tempest, Up-To-Date, CME events Peerview, OncLive, MJH и др., вне рамок публикуемой статьи. Получал институциональные патенты, поданные на молекулярные изменения и реакцию/токсичность иммунотерапии, а также циркулирующей опухолевой ДНК. Финансирование: Tempest, Pionyr, Osel, Precede Bio, CureResponse. Комитеты: NCCN, GU Руководящий комитет, ASCO/ESMO, ACCRU, KidneyCan. Поддержка в написании и редактировании статьи могла частично финансироваться коммуникационными компаниями. Руководил несколькими лицами, не являющимися гражданами США, в исследовательских проектах с потенциальным частичным финансированием из неамериканских источников/иностранных фондов. Онкологический институт Дана-Фарбера мог получать дополнительное независимое финансирование от фармацевтических компаний или/и роялти, потенциально связанные с исследованиями по данной теме.
T.K. Choueiri частично получал поддержку Онкологического института Дана-Фарбера/Гарвардского онкологического центра Kidney SPORE 2P50CA101942-16, Программы 5P30CA006516-56, кафедры Кольберга в Гарвардской медицинской школе и семьи Trust, Michael Brigham, Pan Mass Challenge, фонда Hinda and Arthur Marcus и фонда Loker Pinard Funds для исследований рака почки в DFCI.
Список литературы
1. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2017;376:354–66. DOI: 10.1056/NEJMra1601333
2. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
3. Dudani S., de Velasco G., Wells J.C. et al. Evaluation of clear cell, papillary, and chromophobe renal cell carcinoma metastasis sites and association with survival. JAMA Netw Open 2021;4:e2021869. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.21869
4. Wei H., Miao J., Cui J. et al. The prognosis and clinicopathological features of different distant metastases patterns in renal cell carcinoma: analysis based on the SEER database. Sci Rep 2021;11:17822. DOI: 10.1038/s41598-021-97365-6
5. Hahn A.W., Lebenthal J., Genovese G. et al. The significance of sarcomatoid and rhabdoid dedifferentiation in renal cell carcinoma. Cancer Treat Res Commun 2022;33:100640. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100640
6. Bianchi M., Sun M., Jeldres C. et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012;23:973–80. DOI: 10.1093/annonc/mdr362
7. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Kidney Cancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf (accessed April 31, 2023).
8. Yue G., Deyu L., Lianyuan T. et al. Clinical features and prognostic factors of patients with metastatic renal cell carcinoma stratified by age. Aging (Albany NY) 2021;13:8290–305. DOI: 10.18632/aging.202637
9. Chen S.C., Kuo P.L. Bone metastasis from renal cell carcinoma. Int J Mol Sci 2016;17:987. DOI: 10.3390/ijms17060987
10. Coleman R., Hadji P., Body J.J. et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020;31:1650–63. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.019
11. Rathmell W.K., Rumble R.B., Van Veldhuizen P.J. et al. Management of metastatic clear cell renal cell carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 2022;40:2957–95. DOI: 10.1200/JCO.22.00868
12. Hamada S., Ito K., Kuroda K. et al. Clinical characteristics and prognosis of patients with renal cell carcinoma and liver metastasis. Mol Clin Oncol 2015;3:63–8. DOI: 10.3892/mco.2014.432
13. Leibovich B.C., Blute M.L., Cheville J.C. et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663–71. DOI: 10.1002/cncr.11234
14. Bottiglieri A., Sepe P., Stellato M. et al. Optimal choice of adjuvant treatment for renal cell carcinoma following nephrectomy. Cancer Manag Res 2022;14:3071–81. DOI: 10.2147/CMAR.S360441
15. Culp S.H., Tannir N.M., Abel E.J. et al. Can we better select patients with metastatic renal cell carcinoma for cytoreductive nephrectomy? Cancer 2010;116:3378–88. DOI: 10.1002/cncr.25046
16. Gong J., Maia M.C., Dizman N. et al. Metastasis in renal cell carcinoma: biology and implications for therapy. Asian J Urol 2016;3:286–92. DOI: 10.1016/j.ajur.2016.08.006
17. Motzer R.J., Banchereau R., Hamidi H. et al. Molecular subsets in renal cancer determine outcome to checkpoint and angiogenesis blockade. Cancer Cell 2020;38:803–17.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.10.011
18. Choueiri T.K., Atkins M.B., Bakouny Z. et al. Summary from the first kidney cancer research summit, September 12–13, 2019: a focus on translational research. J Natl Cancer Inst 2021;113:234–43. DOI: 10.1093/jnci/djaa064
19. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384:829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982
20. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126
21. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047
22. Braun D.A., Bakouny Z., Hirsch L. et al. Beyond conventional immune-checkpoint inhibition – novel immunotherapies for renal cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:199–214. DOI: 10.1038/s41571-020-00455-z
23. Van Allen E.M., Choueiri T.K. Dissecting the immunogenomic biology of cancer for biomarker development. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:133–4. DOI: 10.1038/s41571-020-00461-1
24. Burke J.F., Sussman J.B., Kent D.M., Hayward R.A. Three simple rules to ensure reasonably credible subgroup analyses. BMJ 2015;351:h5651. DOI: 10.1136/bmj.h5651
25. Ravi P., Bakouny Z., Schmidt A., Choueiri T.K. Novel therapeutic appro-aches and the evolution of drug development in advanced kidney cancer. Cancer J 2020;26:464–70. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000477
Рецензия
Для цитирования:
Grünwald V., Powles T., Eto M., Kopyltsov E., Rha S.Y., Porta C., Motzer R., Hutson T.E., Méndez-Vidal M.J., Hong S.H., Winquist E., Goh J.C., Maroto P., Buchler T., Takagi T., Burgents J.E., Perini R., He C., Okpara C.E., McKenzie J., Choueiri T.K. Исследование III фазы CLEAR у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: анализ в подгруппах больных, получавших ленватиниб с пембролизумабом и сунитиниб. Онкоурология. 2024;20(1):24-35. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35
For citation:
Grünwald V., Powles T., Eto M., Kopyltsov E., Rha S.Y., Porta C., Motzer R., Hutson T.E., Méndez-Vidal M.J., Hong S.H., Winquist E., Goh J.C., Maroto P., Buchler T., Takagi T., Burgents J.E., Perini R., He C., Okpara C.E., McKenzie J., Choueiri T.K. Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms. Cancer Urology. 2024;20(1):24-35. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-1-24-35
Просмотров:
338
Послать статью по эл. почте 
