Сравнение комбинации ленватиниба и пембролизумаба с монотерапией сунитинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: оценка выживаемости по степени ответа опухоли и эффективности лечения по критериям международного консорциума по лечению метастатического рака почки. Анализ результатов рандомизированного исследования III фазы CLEAR

Введение. Степень уменьшения размера опухолевых очагов считается важным предиктором выживаемости пациентов с распространенным/метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), который характеризуются низкими показателями выживаемости.

Цель исследования – провести предварительный анализ общей выживаемости (ОВ) в зависимости от ответа опухоли на терапию к 6 мес, а также оценить эффективность лечения и выживаемость в конкретных подгруппах.

Дизайн исследования, учреждения и участники. CLEAR является открытым многоцентровым рандомизированным исследованием III фазы по оценке эффективности терапии 1-й линии среди пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР.

Группы лечения. Пациенты были рандомизированы в 1 из 3 групп в соотношении 1:1:1. Пациенты 1-й группы получали ленватиниб в дозе 20 мг перорально 1 раз в день и пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые  3 нед. Пациенты 2-й группы получали ленватиниб и эверолимус (не включены в анализ). Пациенты 3-й группы получали сунитиниб в дозе 50 мг перорально 1 раз в день (4 нед терапии/2 нед перерыв).

Конечные точки и статистический анализ. Для оценки ассоциации ОВ со степенью уменьшения размера опухоли, а также с прогрессированием заболевания к 6 мес использовали этапный анализ. Оценивали выживаемость без прогрессирования, продолжительность ответа на терапию и частоту объективного ответа в подгруппах в зависимости от прогноза по классификации Международного консорциума по лечению метастатического рака почки (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC), а также от наличия поражений почек. Эффективность оценивалась независимой комиссией по Критериям оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) версии 1.1.

Результаты и ограничения. Этапный анализ в подгруппах по степени уменьшения размера опухолевых очагов показал, что у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, у которых к 6 мес наблюдался полный ответ либо уменьшение размера опухоли >75 %, 2-летняя ОВ достигала 91,7 %. Этапный анализ в подгруппах по прогрессированию заболевания показал, что у пациентов без прогрессии опухоли к 6 мес вероятность смерти была ниже в обеих группах лечения. У пациентов с промежуточным/неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, отмечались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (медиана 22,1 мес против 5,9 мес) и частота объективного ответа (72,4 % против 28,8 %) по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб. Аналогично результаты анализа в подгруппах пациентов с благоприятным прогнозом по IMDC, а также пациентов с наличием/отсутствием поражений почек указывают на бол  ьшую эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом. Ограничения данного исследования заключаются в том, что его результаты предварительны и не подкреплены достаточной статистической мощностью.

Заключение. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным ПКР. Этапный анализ показал, что ответ опухоли на терапию в точке 6 мес коррелировал с более длительной ОВ.

Краткое описание. В данной статье по результатам исследования CLEAR проанализирована выживаемость пациентов с распространенным ПКР, а также ответ на терапию в целом у пациентов определенных групп. Пациентам назначали циклы лечения, которые включали либо ленватиниб в дозе 20 мг/сут и пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 нед, либо сунитиниб в дозе 50 мг/сут в течение 4 нед с перерывом 2 нед. Пациенты, у которых наблюдался полный ответ на терапию либо уменьшение опухоли более чем на 75 % в течение 6 мес после начала лечения комбинацией ленватиниба с пембролизумабом, имели большую выживаемость, чем пациенты с менее значительным уменьшением размера опухоли. Кроме этого, мы установили, что у пациентов с промежуточным/неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC отмечались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом, чем при использовании сунитиниба.

1. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER). Cancer stat facts: kidney and renal pelvis cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html.

2. International Agency for Research on Cancer (IARC). GLOBOCAN 2020. Cancer Today. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home.

3. Padala S.A., Barsouk A., Thandra K.C. et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. World J Oncol 2020;11(3):79–87. DOI: 10.14740/wjon1279

4. Li P., Wong Y.N., Armstrong K. et al. Survival among patients with advanced renal cell carcinoma in the pretargeted versus targeted therapy eras. Cancer Med 2016;5(2):169–81. DOI: 10.1002/cam4.574

5. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2017;376(4):354–66. DOI: 10.1056/NEJMra1601333

6. Choueiri T.K., Kaelin Jr W.G. Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma. Nat Med 2020;26(10):1519–30. DOI: 10.1038/s41591-020-1093-z

7. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982

8. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126

9. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716

10. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047

11. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714

12. Rassy E., Flippot R., Albiges L. Tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy combinations in renal cell carcinoma. Ther Adv Med Oncol 2020;12:1758835920907504. DOI: 10.1177/1758835920907504

13. National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines). Kidney cancer. Version 3.2022. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf.

14. Bedke J., Albiges L., Capitanio U. et al. Updated European Association of Urology guidelines on renal cell carcinoma: nivolumab plus cabozantinib joins immune checkpoint inhibition combination therapies for treatment-naïve metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2021;79(3):339–42. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.12.005

15. Powles T., Albiges L., Bex A. et al. ESMO clinical practice guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2021;32(12):1511–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.09.014

16. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9

17. Pal S.K., Puente J., Heng D.Y.C. et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) at two starting doses + everolimus (EVE) in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC): results by independent imaging review (IIR) and prior immune checkpoint inhibition (ICI) [abstract]. J Clin Oncol 2021;39(6 Suppl):307.

18. Larkin J.M.G., Tykodi S.S., Donskov F. et al. First-line pembrolizumab (pembro) monotherapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): updated follow-up for KEYNOTE-427 cohort A. Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v381–2, Abstract 949P.

19. Lee J.L., Ziobro M., Gafanov R. et al. KEYNOTE-427 cohort B: first-line pembrolizumab (pembro) monotherapy for advanced nonclear cell renal cell carcinoma (NCC-RCC). J Clin Oncol 2019;37(15 Suppl):4569.

20. Lee C.H., Shah A.Y., Rasco D. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study. Lancet Oncol 2021;22(7):946–58. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00241-2

21. Grünwald V., McKay R.R., Krajewski K.M. et al. Depth of remission is a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2015;67(5):952–8. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.12.036

22. Motzer R., Porta C., Alekseev B. et al. Health-related quality of life outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus versus sunitinib: a randomized phase 3 study (CLEAR trial). Lancet Oncol 2022;23(6):768–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00212-1

23. Powles T., Plimack E.R., Soulières D. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended followup from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1563–73. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8

24. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Survival outcomes and independent response assessment with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma: 42-month follow-up of a randomized phase 3 clinical trial. J Immunother Cancer 2020;8(2):e000891. DOI: 10.1136/jitc-2020-000891

25. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426. J Clin Oncol 2021;39(15 Suppl):4500.

26. Haanen J.B.A.G., Larkin J., Choueiri T.K. et al. Efficacy of avelumabaxitinib (AAx) versus sunitinib (S) by IMDC risk group in advanced renal cell carcinoma (aRCC): extended follow-up results from JAVELIN Renal 101. J Clin Oncol 2021;39(15 Suppl):4574.

27. Albiges L., Tannir N.M., Burotto M. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 2020;5(6):e001079. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-001079

28. Leary A., Larkin J.M., Pickering L.M. Cytokine therapy for renal cell cancer: the evolving role of immunomodulation. Therapy 2011;8:347–58.

29. Fisher R.I., Rosenberg S.A., Fyfe G. Long-term survival update for highdose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 2000;6(Suppl 1):S55–7.