Характеристики и методы лечения основных нежелательных явлений у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получающих терапию комбинацией ленватиниба с пембролизумабом на основании результатов исследования CLEAR

Введение. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком по сравнению с сунитинибом в исследовании CLEAR (Clinicaltrials.gov: NCT02811861).
Цель исследования – на основании данных исследования CLEAR охарактеризовать основные нежелательные явления (НЯ) (предпочтительные термины сгруппированы в соответствии с обзором регулирующего органа), ассоциированные с использованием комбинации ленватиниба с пембролизумабом, и привести стратегии их преодоления.
Материалы и методы. Проанализирована безопасность комбинации ленватиниба с пембролизумабом у 352 пациентов, включенных в исследование CLEAR. Наиболее важные НЯ были выбраны на основании частоты их встречаемости (≥30 %). Оценено время до появления НЯ и описаны подходы к их лечению.
Результаты. Наиболее частыми НЯ были повышенная утомляемость (63,1 %), диарея (61,9 %), скелетно-мышечные боли (58,0 %), гипотиреоз (56,8 %) и гипертония (56,3 %). НЯ ≥III степени тяжести, зафиксированные у ≥5 % пациентов, включали гипертонию (28,7 %), диарею (9,9 %), повышенную утомляемость (9,4 %), снижение массы тела (8,0 %) и протеинурию (7,7 %). Медиана времени до появления первых симптомов основных НЯ составила приблизительно 5 мес (около 20 нед) с момента начала лечения. Стратегии эффективного преодоления НЯ включали мониторинг исходных показателей, изменение дозы препарата и/или назначение сопутствующих медикаментозных препаратов.
Заключение. Профиль безопасности комбинации ленватиниба с пембролизумабом соответствовал известному профилю каждого из 2 препаратов, применяемых в монорежиме. НЯ рассматривались как преодолимые с помощью таких подходов, как мониторинг, изменение доз и поддерживающая терапия. Активное и своевременное выявление НЯ и их лечение важны для безопасности пациента и продолжения лечения.
Идентификатор исследования на Clinicaltrials.gov: NCT02811861

1. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716

2. Lenvima® (lenvatinib) [prescribing information]. Nutley, NJ, USA: Eisai Inc., 2021.

3. Kisplyx 4 mg and 10 mg hard capsules [summary of product characteristics]. Frankfurt am Main, Germany: Eisai GmbH, 2021.

4. Keytruda® (pembrolizumab) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ, USA: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2022.

5. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for industry: adverse reactions section of labeling for human prescription drug and biological products – content and format 2006. Accessed June 1, 2022. Available at: https://www.fda.gov/media/72139/download.

6. Sher A.F., Golshani G.M., Wu S. Fatal adverse events associated with pembrolizumab in cancer patients: a meta-analysis. Cancer Invest 2020;38(2):130–8. DOI: 10.1080/07357907.2020.1721521

7. Hattersley R., Nana M., Lansdown A.J. Endocrine complications of immunotherapies: a review. Clin Med (Lond) 2021;21(2):e212–22. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0827

8. Opdivo® (nivolumab) [prescribing information]. Princeton, NJ, USA: Bristol Myers Squibb Company, 2022.

9. Yervoy® (ipilimumab) [prescribing information]. Princeton, NJ, USA: Bristol Myers Squibb Company, 2022.

10. Inlyta® (axitinib) [prescribing information]. New York, NY, USA: Pfizer Labs, 2020.

11. Bavencio® (avelumab) [prescribing information]. Rockland, MA, USA: EMD Serono, Inc., 2022.

12. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/nejmoa1816714

13. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829–41. DOI: 10.1056/nejmoa2026982

14. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126

15. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103–15. DOI: 10.1056/nejmoa1816047

16. Bianchi L., Rossi L., Tomao F. et al. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer 2013;20(5):R233–45. DOI: 10.1530/erc-13-0201

17. Rizzo A., Mollica V., Santoni M. et al. Risk of selected gastrointestinal toxicities in metastatic renal cell carcinoma patients treated with immuno-TKI combinations: a meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2021;15(10):1225–32. DOI: 10.1080/17474124.2021.1948328

18. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621–30. DOI: 10.1056/nejmoa1406470

19. Kudo M., Finn R.S., Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391(10126):1163–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

20. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437–48. DOI: 10.1056/nejmoa2108330

21. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82. DOI: 10.1016/s1470-2045(15)00290-9

22. Motzer R.J., Taylor M.H., Evans T.R.J. et al. Lenvatinib dose, efficacy, and safety in the treatment of multiple malignancies. Expert Rev Anticancer Ther 2022;22(4):383–400. DOI: 10.1080/14737140.2022.2039123