Эффективность новых ингибиторов андрогенной оси в лечении гормоночувствительного рака предстательной железы у пациентов с висцеральными метастазами: систематический обзор и метаанализ

Введение. Наличие висцеральных метастазов (ВМ) является значимым неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на общую выживаемость пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ). Возможности лекарственного лечения мГЧРПЖ за последние годы значительно расширились благодаря появлению новой антиандрогенной терапии (НААТ).

Цель исследования – оценить, влияет ли исходное наличие или отсутствие ВМ на риск смерти пациентов с мГЧРПЖ, получающих НААТ в комбинации с андрогендепривационной терапией (АДТ), в сравнении со стандартной терапией (АДТ ± антиандроген 1-го поколения). Стратегия поиска. Поиск исследований выполняли в базах данных PubMed и Google Scholar. Последний поиск проводили 21 января 2022 г.

Критерии отбора. В систематический обзор включали рандомизированные клинические исследования с параллельным дизайном, в которых участвовали пациенты с мГЧРПЖ и в которых отдельно выделяли подгруппы больных с ВМ и без них. В качестве интервенционного воздействия были выбраны следующие лекарственные препараты: абиратерона ацетат, апалутамид, энзалутамид, даролутамид. Препараты применяли на фоне продолжающейся АДТ. Исследования должны были включать в качестве конечной точки оценку общей выживаемости.

Анализ данных. Для метаанализа отношений рисков (ОР) был применен метод обратной дисперсии. При анализе ОР использовали модель фиксированного эффекта.

Результаты. В анализ было включено 3 рандомизированных клинических исследования, насчитывающих 3376 пациентов, из них с ВМ суммарно 485 (14,4 %) больных. При сравнении с АДТ риск смерти больных с ВМ, получавших НААТ + АДТ (ОР 0,69; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,89; n = 485; p = 0,004), был сопоставим с риском смерти пациентов без ВМ (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,59–0,75; n = 2461; p <0,00001). Различие эффектов в подгруппах c ВМ и без них было статистически незначимо (χ² = 0,05; df = 1; p = 0,82; I² = 0 %). В соответствии с результатами рандомизированных клинических исследований порядок препаратов, увеличивающих общую выживаемость пациентов с мГЧРПЖ и ВМ, от наиболее до наименее эффективного выглядит следующим образом: абиратерона ацетат (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,41–0,82), апалутамид (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,47–1,23), энзалутамид (ОР 1,05; 95 % ДИ 0,54–2,04). У пациентов без ВМ наибольшей эффективностью в отношении общей выживаемости обладает энзалутамид (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,47–0,82), далее следуют апалутамид (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,52–0,81) и абиратерона ацетат (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,58–0,82).

Заключение. Пациенты с мГЧРПЖ получают пользу от комбинации НААТ с АДТ независимо от наличия или отсутствия ВМ (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,60–0,75; n = 2946; p <0,00001). Абиратерона ацетат обладает наибольшими преимуществами в снижении риска смерти в подгруппе больных с ВМ.

1. Siegel D.A., O’Neil M.E., Richards T.B. et al. Prostate cancer incidence and survival, by stage and race/ethnicity – United States, 2001–2017. Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(41):1473–80. DOI: 10.15585/mmwr.mm6941a1

2. Bubendorf L., Schöpfer A., Wagner U. et al. Metastatic patterns of prostate cancer: An autopsy study of 1,589 patients. Hum Pathol 2000;31(5):578–83. DOI: 10.1053/hp.2000.6698

3. Baciarello G., Özgüroğlu M., Mundle S. et al. Impact of abiraterone acetate plus prednisone in patients with castrationsensitive prostate cancer and visceral metastases over four years of follow-up: a post-hoc exploratory analysis of the LATITUDE study. Eur J Cancer 2022;162:56–64. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.11.026

4. Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373:737–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1503747

5. Condon B., Liskaser G., Thangasamy I.A., Murphy D.G. Chemotherapy, not androgen receptor-targeted therapy should be used upfront for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. CON: Novel oral agents provide an attractive alternative to chemotherapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Curr Opin Urol 2020;30(4):620–2. DOI: 10.1097/MOU.0000000000000694

6. Crawford E.D., Schellhammer P.F., McLeod D.G. et al. Androgen receptor targeted treatments of prostate cancer: 35 years of progress with antiandrogens. J Urol 2018;200(5):956–66. DOI: 10.1016/j.juro.2018.04.083

7. Hird A.E., Magee D.E., Bhindi B. et al. A systematic review and network metaanalysis of novel androgen receptor inhibitors in non-metastatic castrationresistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2020;18(5):343–50. DOI: 10.1016/j.clgc.2020.02.005

8. Rice M.A., Malhotra S.V., Stoyanova T. Second-Generation antiandrogens: from discovery to standard of care in castration resistant prostate cancer. Front Oncol 2019;9:801. DOI: 10.3389/fonc.2019.00801

9. APCCC 2021: “Triplet Therapy” for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, (ADT + Docetaxel + Additional Systemic Therapy). Available at: https://www.urotoday.com/conferencehighlights/apccc-2021/133257-apccc2021-what-is-the-evidence-for-triplettherapy-adt-docetaxel-additionalsystemic-therapy.html (accessed January 27, 2022).

10. Gillessen S., Attard G., Beer T.M. et al. Management of patients with advanced prostate cancer: report of the advanced prostate cancer consensus conference 2019. Eur Urol 2020;77(4):508–47. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.01.012

11. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. DOI: 10.1136/bmj.n71

12. Реброва О.Ю., Федяева В.К., Хачатрян Г.Р. Адаптация и валидизация вопросника для оценки риска систематических ошибок в рандомизированных контролируемых испытаниях. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2015(1):9–17.

13. Higgins J.P.T., Altman D.G., Gøtzsche P.C. et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011;343:d5928. DOI: 10.1136/bmj.d5928

14. Fizazi K., Tran N., Fein L. et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(5):686–700. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30082-8

15. Chi K.N., Chowdhury S., Bjartell A. et al. Apalutamide in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer: final survival analysis of the randomized, double-blind, phase III TITAN study. J Clin Oncol 2021;39(20):2294–303. DOI: 10.1200/JCO.20.03488

16. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R. et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019;381(2):121–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1903835

17. Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A. et al. Apalutamide for metastatic, castrationsensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019;381(1):13–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1903307

18. Gandaglia G., Abdollah F., Schiffmann J. et al. Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer: a population-based analysis. Prostate 2014;74(2):210–6. DOI: 10.1002/pros.22742

19. Cui P.F., Cong X.F., Gao F. et al. Prognostic factors for overall survival in prostate cancer patients with different sitespecific visceral metastases: a study of 1358 patients. World J Clin Cases 2020;8(1):54–67. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i1.54

20. Caffo O., Veccia A., Kinspergher S., Maines F. Abiraterone acetate and its use in the treatment of metastatic prostate cancer: a review. Future Oncol 2018;14(5):431–42. DOI: 10.2217/fon-2017-0430

21. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P. et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(32):2974–86. DOI: 10.1200/JCO.19.00799

22. Armstrong A.J., Shore N.D., Szmulewitz R.Z. et al. Efficacy of enzalutamide plus androgen deprivation therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer by pattern of metastatic spread: ARCHES post hoc analyses. J Urol 2021;205(5):1361–71. DOI: 10.1097/JU.0000000000001568

23. Roviello G., Gatta Michelet M.R., D’Angelo A. et al. Role of novel hormonal therapies in the management of non-metastatic castration-resistant prostate cancer: a literature-based metaanalysis of randomized trials. Clin Transl Oncol 2020;22(7):1033–9. DOI: 10.1007/s12094-019-02228-2

24. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.H., Carducci M.A. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol 2018;36(11):1080–7. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3657

25. Cattrini C., Castro E., Lozano R. et al. Current treatment options for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cancers 2019;11(9):1355. DOI: 10.3390/cancers11091355

26. Wang L., Paller C.J., Hong H. et al. Comparison of systemic treatments for metastatic castration-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 2021;7(3):412–20. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.6973

27. Di Nunno V., Santoni M., Mollica V. et al. Systemic treatment for metastatic hormone sensitive prostate cancer: a comprehensive meta-analysis evaluating efficacy and safety in specific sub-groups of patients. Clin Drug Investig 2020;40(3):211–26. DOI: 10.1007/s40261-020-00888-5

28. Bayer. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of darolutamide in addition to androgen deprivation therapy (ADT) versus placebo plus ADT in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). clinicaltrials.gov, 2022.

29. Fizazi K., Galceran J.C., Foulon S. et al. LBA5 A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Ann Oncol 2021;32:S1299. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2099

30. Thomas C., Baunacke M., Erb H.H.H. et al. Systemic triple therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): ready for prime time or still to be explored? Cancers 2022;14(1):8. DOI: 10.3390/cancers14010008